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Novità dalla ricerca sulla Malattia di Huntington In un linguaggio semplice. Scritto da ricercatori. Per la comunità mondiale MH.
Aggiornato: 9 ore 58 min fa

L'anatomia della MH: una storia sull'intero cervello

2016-03-14 23:45
Sebbene molti scienziati abbiano incentrato i loro studi sul danno a carico di una parte del cervello chiamata striato, quest'ultima rappresenta solo un piccolo aspetto dei cambiamenti che avvengono a livello cerebrale durante la Malattia di Huntington (MH). Un nuovo libro riassume la maggior parte delle tecniche di ricerca, utilizzate negli ultimi cent'anni, che hanno permesso di ottenere un'immagine più completa della MH intesa come malattia che coinvolge l'intero cervello.Cento anni di storia dell'HuntingtonQuando George Huntington pubblicò per la prima volta, nel 1872, la descrizione di un disordine del movimento ereditario, sintetizzò in pochi paragrafi tutto ciò che si sapeva sulla malattia. A quei tempi, questa pubblicazione equivaleva solamente ad una breve descrizione clinica della corea ed altri sintomi, e della loro natura ereditaria. Ti sarai chiesto perchè la malattia abbia preso il nome di Huntington, ebbene questo non dipende dal fatto che sia stato il primo studioso a scoprirla e a descriverla - lui è stato solamente il primo a riportare la malattia con precisione e compassione all'attenzione di una grande comunità scientifica .Dopo circa 150 anni, cercando "malattia di Huntington" nei database scientifici si ottengono una diecina di migliaia di pubblicazioni. Oggi comprendiamo molti aspetti del cervello della MH, dagli invisibili meccanismi presenti nelle nostre cellule, al mappaggio anatomico reso possibile grazie alle nuove tecniche di imaging. Poichè ogni medico o ricercatore affronta solo un piccolo apetto della MH, è di cruciale importanza fare un passo indietro e guardare all'intera immagine di questo puzzle. Queste tipologie di sintesi avvengono spesso nel campo della scienza e sono importanti per andare avanti con la descrizione, la ricerca e il trattamento di una malattia.Recentemente, quattro importanti ricercatori sulla MH, guidati da Udo Rüb, hanno messo assieme una completa revisione della letteratura (una sorta di libro avanzato) riassumendo la storia delle nostre conoscenze sul cervello della MH, da George Huntington al 2015. La loro analisi copre più di cent'anni di ricerca sull'anatomia e la patologia della malattia di Huntington, e suggerisce che la MH coinvolge molte più parti del cervello di quelle che solitamente siamo soliti riportare. Questa prospettiva cambierà il modo di pensare di molti dottori e ricercatori sulla sintomatologia e trattamenti.Quello che conoscevamo da molto tempo: i gangli della base nella MHCosa sappiamo su ciò che accade nel cervello nel corso della MH? Avrai sentito dire che la MH colpisce quella parte del cervello chiamata dagli scienziati gangli della base. I gangli della base si riferiscono a un gruppo di aree interconnesse, all'interno della parte centrale del cervello e comunicanti tra loro, che controllano il movimento e la motivazione.Tra le strutture che compongono i gangli della base c'è lo striato. Quando parliamo a grandi linee dei cambiamenti che avvengono nel cervello durante la MH, facciamo spesso riferimento alle cellule più comuni dello striato. Queste cellule chiamate neuroni medium spiny, per ragioni ancora sconosciute, sono molto vulnerabili al danno causato dalla mutazione della MH.Prima ancora che si conoscesse l'aspetto dei neuroni medium spiny e di come questi comunicassero, gli anatomisti dell'inizio del XX secolo notarono che c'era qualcosa che non andava con lo striato dei pazienti con la MH. Dopo aver confrontato i cervelli di persone affette da MH con quelli di persone sane post-mortem (dopo la morte), era evidente che lo striato era ridotto di volume - l'insieme di cellule che solitamente definisce la struttura appariva come un pallone sgonfio. Poichè questa trasformazione era evidente anche a occhio nudo, lo striato diventò presto centro di attenzione per gli studi della MH.Oggi, è noto che nello striato il ruolo principale dei neuroni medium spiny è quello di inviare messaggi inibitori alle cellule responsabili del controllo del movimento. Diversamente, queste cellule altamente attive eccitatorie manderebbero continuamente i propri messaggi -del tipo "muovi i tuoi muscoli adesso!". Perdere molti neuroni medium spiny significa che queste cellule eccitatorie possono agire in maniera incontrollata, il che spiegherebbe i sintomi motori che caratterizzano i pazienti con MH, ma non altri sintomi, come la depressione, cambiamenti della personalità, problemi del sonno o ansia.Quello che conosciamo da un pò di tempo: la corteccia cerebrale nella MHPer comprendere le alterazioni visibile del cervello e collegarle alle conoscenze cliniche sulla MH, richiedeva un'attenta documentazione. Questo accadeva caso per caso fino agli anni 80, quando un gruppo di scienziati creò un sistema di classificazione al fine di standardizzare e classificare i danni post-mortem creati al cervello dalla MH. Il promotore di questo metodo è il Professore Jean-Paul Vonsattel, uno degli autori del nuovo testo. Durante le ultime tre decadi, l'analisi dettagliata di centinaia di cervelli affetti dalla MH, utilizzando la stessa scala, ha mostrato che la perdita di cellule nello striato è accompagnata da specifici danni a livello di altre aree del cervello.In particolare, un altro segno caratteristico della MH al livello del cervello è il danno a carico della corteccia cerebrale. Questa parte del cervello è associata alle funzioni "superiori", come pensiero, memoria, conoscenza e coscienza. E' la parte più esterna del cervello, vicina al cranio, che ricopre il resto del cervello nella forma di un casco.I cambiamenti a livello della corteccia causati dalla MH possono essere valutati attraverso il sistema di classificazione di Vonsattel e altre scale anatomiche, dopo che il danno sia stato confermato con sofisticati metodi di studio dei tessuti. Ad esempio, attraverso il microscopio e l'analisi statistica è possibile stimare il numero di cellule presenti nelle diverse aree.Queste tipologie di tecniche adottate hanno dimostrato una diminuzione del volume della corteccia cerebrale e del numero di cellule contenute nel corso della malattia. Poichè le cellule corticali sono così importanti per la salute cognitiva e la personalità, una loro perdita comporta la comparsa di diversi sintomi mentali ed emotivi, come la depressione e la difficoltà di attenzione.Quello che conosciamo recentemente: le immagini del cervello in vivo nella MHIl sistema di Vonsattel e altre scale anatomiche quantitative hanno permesso a molti ricercatori di investigare il decorso degenerativo della malattia. Lo sviluppo di sofisticate metodologie di studio dei tessuti ha esteso le nostre conoscenze, permettendo di visualizzare la patologia della MH, come ad esmpio i danni a carico di specifici strati di cellule, o l'accumulo della proteina mutata huntingtina. Nonostante gli studi del cervello umano post-mortem siano ancora un importante mezzo di comprensione della patologia cerebrale, le nuove tecnologie utilizzate per la ricerca sono diventate uno strumento essenziale.Dopo che le tecniche di neuroimaging come la risonanza magnetica , o RM, sono entrate a far parte nelle procedure mediche e di ricerca di routine negli anni 90 e 2000, è diventato molto più semplice ed informativo studiare i pazienti portatori della MH nel corso della loro vita e durante lo sviluppo della sintomatologia. E' diventato evidente, dai risultati degli studi longitudinali di imaging (dall'acquisizione di immagini del cervello ad intervalli regolari), che il danno dello striato progredisce molto rapidamente, mentre alcune parti della corteccia cerebrale ed altre aree del cervello degenerarno più lentamente. Con le nuove metodologie, alcuni cambiamenti cerebrali sono visibili anche prima della comparsa dei sintomi, dimostrandosi un utile metodo da utilizzare in futuro per la diagnosi della MH e la determinazione dell'inizio dei trattamenti farmacologici.La RM e le altre tecniche di imaging sono gli unici mezzi a disposizione per lo studio del cervello umano in vivo e per l'osservazione dei cambiamenti avvertiti dai pazienti nel corso del tempo. Tuttavia, sebbene i sistemi di classificazione e le prime osservazioni anatomiche hanno riportato cambiamenti a carico dell'intero cervello nei soggetti affetti da MH, negli ultimi anni si è riscontrato un'attenzione particolare sullo studio dello striato piuttosto che su altre parti del cervello. Un importante risultato, infatti, ottenuto dalle osservazioni dell'intero cervello in tempo reale, negli ultimi dieci anni, è l'evidenza circa la presenza di un danno diffuso che ha fatto sì che i ricercatori utilizzassero altre tecniche al fine di riesaminare alcune regioni del cervello precedentemente sottovalutate.Quello che sappiamo dai nuovi dati: altre aree del cervello nella MHNella loro revisione, Rüb e i suoi collaboratori hanno, inoltre, approfondito altre tre parti del cervello, il tronco encefalico, il talamo e il cervelletto. Il tronco encefalico è il punto di incontro tra il cervello e il midollo spinale, e controlla le attività involontarie come la respirazione e il battito. Il talamo è un insieme di centri di trasmissione vicine al centro del cervello che trasmettono messaggi da un'area all'altra. Immagina un grande call center con molti operatori in attesa di collegare chi telefona con il ricevitore. Il cervelletto è una larga area posteriore del cervello che controlla movimenti definiti ed involontari, e mantiene l'equilibrio e una corretta anadatura.Gli studi recenti sulla MH utilizzano diverse tecniche per lo studio di queste aree del cervello danneggiate, dall'imaging con RM all'attenta esaminazione dei tessuti cerebrali post-mortem. Questi studi potrebbero giocare un ruolo importante nella spiegazione di sintomi non correlati alla perdita striatale, come ad esempio le difficoltà di deglutizione (controllate dal tronco encefalo), i movimenti oculari patologici (comandati attraverso il talamo), la postura e la deambulazione anomale (controllate dal cervelletto).Cosa significano questi risultati oggi: la ricerca e il trattamento della MHUna grande teoria sulla progressione della MH, che sta emergendo negli ultimi anni, riguarda l'espansione della malattia in tutto il cervello da un'area all'altra attraverso le connessioni anatomiche. Di conseguenza, quando le cellule dello striato iniziano a morire queste smettono di trasmettere messaggi alle cellulle presenti nel talamo e nella corteccia. Quest'ultime non ricevendo più messaggi dallo straito, iniziano anche loro ad ammalarsi - come per quanto accade per l'atrofia muscolare quando i muscoli non vengono utilizzati. Anche queste smettono di comunicare con le altre cellule, e in poco tempo, coinvolgono altre aree interconnesse. I danni a livello cerebrale nel corso della MH rilevati con studi post-mortem e di imaging mostrano come lo striato degeneri molto velocemente mentre la corteccia, il talamo, il tronco encefalico, e il cervelletto vengano danneggiati molto lentamente. Molte domande rimangono ancora aperte e sono necessarie per completare il grande puzzle - come ad esmpio, perchè lo striato è principalmente coinvolto, e perchè sono i sintomi non-motori ad essere i primi a comparire.Sorprendentemente, quanto osservato sul cervello affetto da MH dagli anatomisti all'inizio del XX secolo, è oggi confermato dalle moderne tecniche di imaging in vivo. In generale, nuove e vecchie conoscenze ci indicano che la MH non riguarda solo un problema a livello dello striato - è un disordine multisistemico che interessa l'intero cervello e corpo, e questo dovrebbe influenzare il come vengono prodotte e testate nuove terapie. Tornare indietro nel descrivere cosa abbiamo imparato rende noto il nome di George Huntington - e permette ai nuovi scienziati di elaborare cosa già sappiamo, durante il processo di identificazione dei nuovi pezzi mancanti del puzzle.

L'anatomia della MH: una storia sull'intero cervello

2016-03-14 05:28
Sebbene molti scienziati abbiano incentrato i loro studi sul danno a carico di una parte del cervello chiamata striato, quest'ultima rappresenta solo un piccolo aspetto dei cambiamenti che avvengono a livello cerebrale durante la Malattia di Huntington (MH). Un nuovo libro riassume la maggior parte delle tecniche di ricerca, utilizzate negli ultimi cent'anni, che hanno permesso di ottenere un'immagine più completa della MH intesa come malattia che coinvolge l'intero cervello.Cento anni di storia dell'HuntingtonQuando George Huntington pubblicò per la prima volta, nel 1872, la descrizione di un disordine del movimento ereditario, sintetizzò in pochi paragrafi tutto ciò che si sapeva sulla malattia. A quei tempi, questa pubblicazione equivaleva solamente ad una breve descrizione clinica della corea ed altri sintomi, e della loro natura ereditaria. Ti sarai chiesto perchè la malattia abbia preso il nome di Huntington, ebbene questo non dipende dal fatto che sia stato il primo studioso a scoprirla e a descriverla - lui è stato solamente il primo a riportare la malattia con precisione e compassione all'attenzione di una grande comunità scientifica .Dopo circa 150 anni, cercando "malattia di Huntington" nei database scientifici si ottengono una diecina di migliaia di pubblicazioni. Oggi comprendiamo molti aspetti del cervello della MH, dagli invisibili meccanismi presenti nelle nostre cellule, al mappaggio anatomico reso possibile grazie alle nuove tecniche di imaging. Poichè ogni medico o ricercatore affronta solo un piccolo apetto della MH, è di cruciale importanza fare un passo indietro e guardare all'intera immagine di questo puzzle. Queste tipologie di sintesi avvengono spesso nel campo della scienza e sono importanti per andare avanti con la descrizione, la ricerca e il trattamento di una malattia.Recentemente, quattro importanti ricercatori sulla MH, guidati da Udo Rüb, hanno messo assieme una completa revisione della letteratura (una sorta di libro avanzato) riassumendo la storia delle nostre conoscenze sul cervello della MH, da George Huntington al 2015. La loro analisi copre più di cent'anni di ricerca sull'anatomia e la patologia della malattia di Huntington, e suggerisce che la MH coinvolge molte più parti del cervello di quelle che solitamente siamo soliti riportare. Questa prospettiva cambierà il modo di pensare di molti dottori e ricercatori sulla sintomatologia e trattamenti.Quello che conoscevamo da molto tempo: i gangli della base nella MHCosa sappiamo su ciò che accade nel cervello nel corso della MH? Avrai sentito dire che la MH colpisce quella parte del cervello chiamata dagli scienziati gangli della base. I gangli della base si riferiscono a un gruppo di aree interconnesse, all'interno della parte centrale del cervello e comunicanti tra loro, che controllano il movimento e la motivazione.Tra le strutture che compongono i gangli della base c'è lo striato. Quando parliamo a grandi linee dei cambiamenti che avvengono nel cervello durante la MH, facciamo spesso riferimento alle cellule più comuni dello striato. Queste cellule chiamate neuroni medium spiny, per ragioni ancora sconosciute, sono molto vulnerabili al danno causato dalla mutazione della MH.Prima ancora che si conoscesse l'aspetto dei neuroni medium spiny e di come questi comunicassero, gli anatomisti dell'inizio del XX secolo notarono che c'era qualcosa che non andava con lo striato dei pazienti con la MH. Dopo aver confrontato i cervelli di persone affette da MH con quelli di persone sane post-mortem (dopo la morte), era evidente che lo striato era ridotto di volume - l'insieme di cellule che solitamente definisce la struttura appariva come un pallone sgonfio. Poichè questa trasformazione era evidente anche a occhio nudo, lo striato diventò presto centro di attenzione per gli studi della MH.Oggi, è noto che nello striato il ruolo principale dei neuroni medium spiny è quello di inviare messaggi inibitori alle cellule responsabili del controllo del movimento. Diversamente, queste cellule altamente attive eccitatorie manderebbero continuamente i propri messaggi -del tipo "muovi i tuoi muscoli adesso!". Perdere molti neuroni medium spiny significa che queste cellule eccitatorie possono agire in maniera incontrollata, il che spiegherebbe i sintomi motori che caratterizzano i pazienti con MH, ma non altri sintomi, come la depressione, cambiamenti della personalità, problemi del sonno o ansia.Quello che conosciamo da un pò di tempo: la corteccia cerebrale nella MHPer comprendere le alterazioni visibile del cervello e collegarle alle conoscenze cliniche sulla MH, richiedeva un'attenta documentazione. Questo accadeva caso per caso fino agli anni 80, quando un gruppo di scienziati creò un sistema di classificazione al fine di standardizzare e classificare i danni post-mortem creati al cervello dalla MH. Il promotore di questo metodo è il Professore Jean-Paul Vonsattel, uno degli autori del nuovo testo. Durante le ultime tre decadi, l'analisi dettagliata di centinaia di cervelli affetti dalla MH, utilizzando la stessa scala, ha mostrato che la perdita di cellule nello striato è accompagnata da specifici danni a livello di altre aree del cervello.In particolare, un altro segno caratteristico della MH al livello del cervello è il danno a carico della corteccia cerebrale. Questa parte del cervello è associata alle funzioni "superiori", come pensiero, memoria, conoscenza e coscienza. E' la parte più esterna del cervello, vicina al cranio, che ricopre il resto del cervello nella forma di un casco.I cambiamenti a livello della corteccia causati dalla MH possono essere valutati attraverso il sistema di classificazione di Vonsattel e altre scale anatomiche, dopo che il danno sia stato confermato con sofisticati metodi di studio dei tessuti. Ad esempio, attraverso il microscopio e l'analisi statistica è possibile stimare il numero di cellule presenti nelle diverse aree.Queste tipologie di tecniche adottate hanno dimostrato una diminuzione del volume della corteccia cerebrale e del numero di cellule contenute nel corso della malattia. Poichè le cellule corticali sono così importanti per la salute cognitiva e la personalità, una loro perdita comporta la comparsa di diversi sintomi mentali ed emotivi, come la depressione e la difficoltà di attenzione.Quello che conosciamo recentemente: le immagini del cervello in vivo nella MHIl sistema di Vonsattel e altre scale anatomiche quantitative hanno permesso a molti ricercatori di investigare il decorso degenerativo della malattia. Lo sviluppo di sofisticate metodologie di studio dei tessuti ha esteso le nostre conoscenze, permettendo di visualizzare la patologia della MH, come ad esmpio i danni a carico di specifici strati di cellule, o l'accumulo della proteina mutata huntingtina. Nonostante gli studi del cervello umano post-mortem siano ancora un importante mezzo di comprensione della patologia cerebrale, le nuove tecnologie utilizzate per la ricerca sono diventate uno strumento essenziale.Dopo che le tecniche di neuroimaging come la risonanza magnetica , o RM, sono entrate a far parte nelle procedure mediche e di ricerca di routine negli anni 90 e 2000, è diventato molto più semplice ed informativo studiare i pazienti portatori della MH nel corso della loro vita e durante lo sviluppo della sintomatologia. E' diventato evidente, dai risultati degli studi longitudinali di imaging (dall'acquisizione di immagini del cervello ad intervalli regolari), che il danno dello striato progredisce molto rapidamente, mentre alcune parti della corteccia cerebrale ed altre aree del cervello degenerarno più lentamente. Con le nuove metodologie, alcuni cambiamenti cerebrali sono visibili anche prima della comparsa dei sintomi, dimostrandosi un utile metodo da utilizzare in futuro per la diagnosi della MH e la determinazione dell'inizio dei trattamenti farmacologici.La RM e le altre tecniche di imaging sono gli unici mezzi a disposizione per lo studio del cervello umano in vivo e per l'osservazione dei cambiamenti avvertiti dai pazienti nel corso del tempo. Tuttavia, sebbene i sistemi di classificazione e le prime osservazioni anatomiche hanno riportato cambiamenti a carico dell'intero cervello nei soggetti affetti da MH, negli ultimi anni si è riscontrato un'attenzione particolare sullo studio dello striato piuttosto che su altre parti del cervello. Un importante risultato, infatti, ottenuto dalle osservazioni dell'intero cervello in tempo reale, negli ultimi dieci anni, è l'evidenza circa la presenza di un danno diffuso che ha fatto sì che i ricercatori utilizzassero altre tecniche al fine di riesaminare alcune regioni del cervello precedentemente sottovalutate.Quello che sappiamo dai nuovi dati: altre aree del cervello nella MHNella loro revisione, Rüb e i suoi collaboratori hanno, inoltre, approfondito altre tre parti del cervello, il tronco encefalico, il talamo e il cervelletto. Il tronco encefalico è il punto di incontro tra il cervello e il midollo spinale, e controlla le attività involontarie come la respirazione e il battito. Il talamo è un insieme di centri di trasmissione vicine al centro del cervello che trasmettono messaggi da un'area all'altra. Immagina un grande call center con molti operatori in attesa di collegare chi telefona con il ricevitore. Il cervelletto è una larga area posteriore del cervello che controlla movimenti definiti ed involontari, e mantiene l'equilibrio e una corretta anadatura.Gli studi recenti sulla MH utilizzano diverse tecniche per lo studio di queste aree del cervello danneggiate, dall'imaging con RM all'attenta esaminazione dei tessuti cerebrali post-mortem. Questi studi potrebbero giocare un ruolo importante nella spiegazione di sintomi non correlati alla perdita striatale, come ad esempio le difficoltà di deglutizione (controllate dal tronco encefalo), i movimenti oculari patologici (comandati attraverso il talamo), la postura e la deambulazione anomale (controllate dal cervelletto).Cosa significano questi risultati oggi: la ricerca e il trattamento della MHUna grande teoria sulla progressione della MH, che sta emergendo negli ultimi anni, riguarda l'espansione della malattia in tutto il cervello da un'area all'altra attraverso le connessioni anatomiche. Di conseguenza, quando le cellule dello striato iniziano a morire queste smettono di trasmettere messaggi alle cellulle presenti nel talamo e nella corteccia. Quest'ultime non ricevendo più messaggi dallo straito, iniziano anche loro ad ammalarsi - come per quanto accade per l'atrofia muscolare quando i muscoli non vengono utilizzati. Anche queste smettono di comunicare con le altre cellule, e in poco tempo, coinvolgono altre aree interconnesse. I danni a livello cerebrale nel corso della MH rilevati con studi post-mortem e di imaging mostrano come lo striato degeneri molto velocemente mentre la corteccia, il talamo, il tronco encefalico, e il cervelletto vengano danneggiati molto lentamente. Molte domande rimangono ancora aperte e sono necessarie per completare il grande puzzle - come ad esmpio, perchè lo striato è principalmente coinvolto, e perchè sono i sintomi non-motori ad essere i primi a comparire.Sorprendentemente, quanto osservato sul cervello affetto da MH dagli anatomisti all'inizio del XX secolo, è oggi confermato dalle moderne tecniche di imaging in vivo. In generale, nuove e vecchie conoscenze ci indicano che la MH non riguarda solo un problema a livello dello striato - è un disordine multisistemico che interessa l'intero cervello e corpo, e questo dovrebbe influenzare il come vengono prodotte e testate nuove terapie. Tornare indietro nel descrivere cosa abbiamo imparato rende noto il nome di George Huntington - e permette ai nuovi scienziati di elaborare cosa già sappiamo, durante il processo di identificazione dei nuovi pezzi mancanti del puzzle.

L'ABC di un trial clinico. Una guida HDBuzz per comprendere la progettazione e le fasi degli studi sperimentali

2015-11-03 18:11
Gli ultimi anni sono stati caratterizzati da innumerevoli notizie riguardanti i risultati dei trial clinici per la MH. Tuttavia, comprendere il significato di questi dati non è facile, e quella che potrebbe sembrare una semplice domanda - il farmaco funziona o no - é in realtà molto più complessa di quanto ci si possa aspettare.HDBuzz é qui per aiutare le famiglie con MH a dare speranza e chiarezza sui trial clinici a cui si é invitati a partecipare. La strada per il successo: Come vengono approvati i nuovi farmaciLa vita di un farmaco inizia molto tempo prima che il farmaco sia disponibile sugli scaffali della farmacia o nello studio del tuo medico - in media, circa venti anni prima. Ma cosa succede nel frattempo che il nuovo farmaco venga immesso sul mercato?La maggior parte di questo tempo viene impiegato nella sperimentazione, poichè questi nuovi farmaci potrebbero contenere principi attivi non provati e pericolosi per l'uomo. I nuovi farmaci devono essere approvati, come sicuri ed efficaci, da enti regolatori del governo prima di essere introdotti nella pratica clinica. Questo processo di approvazione comporta un'ingente mole di lavoro - e di conseguenza moltissimo tempo.Ogni nazione possiede uno specifico iter di approvazione dei farmaci. In questo articolo, parleremo del sistema statunitense, il cui processo è simile a quelli esistenti in tutto il mondo.Negli Stati Uniti, la Food and Drug Administration (Ente governativo per il controllo di alimenti e farmaci, abbreviato in FDA) è l'ente governativo responsabile dell'approvazione di nuovi farmaci. Un'azienda con un nuovo farmaco candidato, per esempio un farmaco che potrebbe aiutare la malattia di Huntington, inizia l'iter di approvazione sottoponendo alla FDA tre informazioni principali: studi sugli animali dimostranti la non tossicità del farmaco, fabbricazione del farmaco avvenuta in maniera appropriata, e piani di studio per testare il farmaco su persone.La FDA, dopo aver ricevuto queste informazioni, può dare il via libera all'inizio del test del farmaco candidato su soggetti umani. In realtà, in questa fase iniziale, la FDA non richiede all'azienda di dimostrare i potenziali benefici del farmaco candidato - ci si aspetta solamente che il farmaco sia sicuro per i soggetti umani.Quindi, il vero lavoro inizia quando la FDA dà autorizzazione all'azienda farmaceutica di testare il farmaco candidato sulle persone. L'azienda deve poi dimostrare che il farmaco candidato sia sicuro ed efficace nel combattere la malattia, attraverso trial clinici (di cui parleremo in maniera approfondita nel resto dell'articolo). Solo dopo aver completato positivamente diversi trial clinici, i farmaci vengono approvati per uso umano. Trial clinici 101: DesignConoscere i trial clinici è importante in quanto rappresentano la base del processo di approvazione del farmaco. In questo paragrafo, parleremo di alcuni concetti chiave comuni a tutti gli studi clinici - inclusi quelli riguardanti i farmaci per la MH.Cosa sono i trial clinici?In generale, i trial clinici sono esperimenti progettatti molto accuratamente per rispondere a precisi quesiti riguardanti l'effetto del farmaco sui soggetti umani. Gli studi clinici rispondono ad una o ad entrambe le seguenti domande: Il farmaco è sicuro? ; Il farmaco funziona?Per rispondere alla prima domanda - il farmaco è sicuro - occorre monitorare possibili effetti inaspettati, indesiderati, o collaterali conseguenti l'assunzione del farmaco. Compito della FDA è di escludere dal mercato farmaci pericolosi attraverso un attento monitoraggio, da parte delle aziende farmaceutiche, di questi effetti collaterali. Ma, poiché non possiamo predire il futuro, non si conoscono in anticipo i possibili effetti collaterali. I partecipanti ai trial clinici devono pertanto sottoporsi ad una serie di test e domande, al fine di permettere l'individuazione di un largo numero di effetti collaterali legati al farmaco.La seconda domanda, che i trial clinici sollevano, è se il farmaco migliora alcuni aspetti della malattia. Rispondere a questo quesito non è facile in quanto le malattie umane - ed in particolare le malattie cerebrali - sono complesse. Per esempio, le famiglie con MH sanno bene che la MH coinvolge ogni aspetto della vita di una persona: i pazienti presentano problemi dell'umore, problemi di elaborazione del pensiero, problemi del movimento, ed infine morte prematura. Un farmaco efficace per la MH potrebbe migliorare uno qualsiasi di questi sintomi menzionati, ed è, quindi, necessario che le aziende progettino gli studi sperimentali molto attentamente per rilevarne miglioramenti correlati alla patologia.Cosa determina la buona riuscita di un trial clinico?La FDA fornisce una chiara definizione di quella che rappresenta la buona riuscita di un trial clinico. La definizione è basata su qualcosa chiamato endpoint primario.L'endpoint primario è la domanda principale dei trial clinici - il quesito a cui le aziende farmaceutiche vogliono rispondere.Ad esempio, in uno studio sperimentale per un farmaco per la MH, l'end-point primario potrebbe consistere nel dimostrare che il farmaco sia sicuro, riduca i movimenti, migliori i disturbi comportamentali, o che persino ritardi l'esordio della malattia. Si può pensare all'endpoint primario di un trial come l'obiettivo finale specifico di un trattamento farmacologico - insomma, quello che ci auguriamo un farmaco faccia.Molto tempo prima che un trial clinico abbia inizio, la FDA richiede alle aziende farmaceutiche di definire gli endpoint primari e anche il numero di partecipanti necessari a testarli. Questi prerequisiti hanno lo scopo di prevenire l'errata interpretazione dei risultati del trial. Così, se il farmaco raggiunge l'obiettivo prestabilito (e quindi funziona nel modo previsto dall'azienda farmaceutica), possiamo dire che il trial clinico "incontra" l'endpoint primario.Sulla base di questa idea, la FDA definisce la buona riuscita di un trial clinico in maniera netta: un trial va a buon fine quando incontra i suoi endpoint primari; in caso contrario è un fallimento. Secondo il punto di vista della FDA, l'endpoint primario è l'unico risultato di un trial che ha importanza affinché lo studio abbia successo. Oltre l'endpoint primarioOvviamente, quando un'azienda farmaceutica conduce molto accuratamente uno studio clinico non si limita semplicemente all'unica domanda specificata nell'endpoint primario. Ci sono altri quesiti chiamati endpoint secondari.Gli endpoint secondari sono pensati per aiutare le aziende a guardare i pazienti trattati nella maniera più chiara possibile, al fine di determinare gli effetti di un farmaco. Ad esempio, se l'endpoint primario di un farmaco consiste nel migliorare i sintomi motori, un endpoint secondario potrebbe essere quello di capire se il farmaco aiuta i pazienti a controllare meglio anche le proprie emozioni. Un'azienda farmaceutica può avere tutti gli endpoint secondari ritenuti opportuni - spesso ce ne sono diversi, e a volte dozzine.A differenza degli endpoint primari, gli endpoint secondari non presentano parametri migliori, definiti dalla FDA, per una buona riuscita di un trial. Anche se l'endpoint secondario funziona, non è sufficiente da solo a definire un trial come riuscito - perché, come abbiamo già detto, il successo di un trial clinico dipende dall'endpoint primario.Ciononostante, gli endpoint secondari forniscono alcune importanti informazioni. Permettono di individuare alcuni inaspettati e potenziali modalità attraverso cui il farmaco migliora la malattia, aiutandoci a comprendere come i farmaci agiscono nei soggetti umani. Gli endpoint secondari sono perciò utili e danno informazioni sulle tipologie di effetti su cui concentrarsi durante i trial in corso.A proposito di molteplici endpointSe per la FDA ha importanza solo l'endpoint primario, perché non si includono nella sua definizione tutte le domande possibili - endpoint primari, endpoint secondari ecc. - così che tutte le domande abbiano importanza per la FDA? In questo modo non si avrebbe una maggiore probabilità di successo?Non è proprio così semplice. Per capire il problema di questo approccio, utilizzeremo un'analogia.Immaginiamo un insegnante che stia spiegando la legge della probabilità ad un'intera classe di studenti, ciascuno avente una moneta. Se l'insegnante chiede ad uno studente di lanciare la moneta 5 volte, qual è la probabilità che allo studente esca testa (o croce) tutte le 5 volte? Un semplice calcolo matematico ci dice che c'è una probabilità di 1 su 32 che questo accada. Di conseguenza, se solo uno studente esegue questo "esperimento", è poco probabile che si ottengano 5 teste di fila.Ma, se l'insegnante chiede a tutti gli studenti presenti in classe di fare contemporaneamente lo stesso esperimento, cosa succede? Con una probabilità di successo di 1 su 32, c'è una buona probabilità che qualcuno sia abbastanza fortunato da avere 5 teste di fila durante l'esperimento dell'intera classe.Allo stesso modo, aggiungere un ulteriore endpoint al trial clinico è come aggiungere un altro alunno alla classe che lancia una moneta. Avere molti endpoint in uno studio sperimentale aumenta così la probabilità di successo.Tuttavia, quando gli scienziati analizzano i risultati dei trial clinici devono prendere alcuni degli endpoint con le pinze. Se si misurano troppi endpoint, di conseguenza si innalza il valore per cui un effetto è ritenuto positivo.Gli scienziati fanno calcoli molto accurati per ogni confronto effettuato quando riportano i risultati dei trial in una rivista scientifica o alla FDA. Tuttavia, non c'è la stessa attenzione nel divulgare gli stessi risultati attraverso la stampa o altri notiziari, spesso fonte di informazione per i pazienti e le famiglie.Il confronto di più dati ha davvero importanza?Per dimostrare l'importanza dell'interpretazione delle conclusioni, prendiamo come esempio il caso in cui il confronto di più dati viene ignorato. Nel 2005, gli scienziati hanno testato un farmaco chiamato Etil-EPA in un trial clinico della MH. Poiché l'Etil-EPA influenza la produzione di energia dei neuroni e migliora la salute del cervello, si è pensato che potesse anche migliorare la MH. Infatti, l'endpoint primario del trial consisteva nel chiedersi se il trattamento con Etil-EPA migliorasse i sintomi motori della MH, mentre gli endpoint secondari riguardavano altri cambiamenti di sintomi, e sottogruppi di pazienti.Purtroppo il trial non ha incontrato il suo endpoint primario: l'Etil-EPA non migliora la sintomatologia motoria della MH più di un altro farmaco qualsiasi. E sulla base della precisa definizione della FDA, il trial non ha avuto successo.Tuttavia, analizzando i risultati del trial si è notato qualcosa. Nonostante l'endpoint primario non fosse stato raggiunto, lo studio ha incontrato l'endpoint secondario che si chiedeva se l'Etil-EPA migliorasse i sintomi motori nei pazienti con moderata mutazione della MH. Sembrerebbe, di conseguenza, che l'Etil-EPA possa funzionare - ma solamente per i pazienti di questo specifico gruppo.Ricorda, però, che il miglioramento dei sintomi in questo sottogruppo di pazienti non era l'endpoint primario del trial e che non è possibile definire il successo dello studio dai risultati dell'endpoint secondario. In questo modo ci ritroviamo ad avere a che fare con il problema del confronto di più dati. Il trial non era stato progettato per affrontare molteplici endpoint e, così facendo, ci ritroviamo in una zona a rischio dal punto di vista statistico dove le nostre conclusioni potrebbero essere false.Ciononostante, sulla base del "successo" di questo endpoint secondario, un nuovo studio clinico è stato progettato per testare l'Ethil-EPA nella MH. Questa volta, l'endpoint primario ha chiesto se l'Etil-EPA migliorasse i sintomi motori specificatamente nei pazienti con moderata mutazione della MH. Sfortunatamente, come nel primo trial, l'Etil-EPA non migliora nuovamente i sintomi motori anche di questi specifici pazienti.Questo dimostra il rischio dell'ignorare il confronto di più dati - e di interpretare gli endpoint secondari allo stesso modo degli endpoint primari - nei trial clinici. Quando non si correggono le multiple correlazioni, le conclusioni dei trial sono spesso sbagliate. Queste conclusioni sbagliate danno false speranze per un farmaco che svaniranno quando il trial successivo fallisce.Morale della favola: quando un'azienda, un ricercatore, o un articolo riporta i risultati di uno studio clinico, è importante sapere se sono stati corretti le molteplici correlazioni. In caso contrario, è meglio prendere le loro conclusioni con le pinze.Trial Clinici 102: le fasiDopo aver affrontato gli aspetti principali del design di un trial clinico - e il perché è importante interpretarne attentamente i risultati - possiamo adesso descrivere in maniera dettagliata i diversi trial clinici a cui un farmaco candidato viene sottoposto per l'approvazione da parte della FDA. Possiamo pensare ai trial clinici come una serie di ostacoli che ogni farmaco candidato deve superare prima di essere approvato per uso umano. A volte, questi ostacoli rendono lungo il percorso verso la disponibilità di nuovi trattamenti, che sono però fondamentali per proteggere le persone dall'esposizione di farmaci potenzialmente pericolosi - o semplicemente inefficaci.Fase 1: Questo farmaco è sicuro?Il primo ostacolo che un farmaco candidato deve superare è quello di provare la sua sicurezza negli umani. Di solito, viene stabilito nella fase 1 dei trial clinici, in cui si osserva la presenza di inaspettati effetti collaterali in un piccolo numero di volontari sani che assume il farmaco. Poiché l'endpoint primario è la sicurezza, la fase 1 dei trial è superata solo se il nuovo farmaco può essere somministrato senza causare effetti collaterali inaccettabili. Le persone che partecipano nella fase 1 dei clinical trial sono spesso i primi soggetti umani a ricevere un nuovo farmaco, e sono di solito dei volontari sani (coraggiosi!) piuttosto che pazienti vulnerabili. Tuttavia, poiché chiedere ad individui sani di assumere alcuni farmaci con potenziali rischi è eticamente inaccettabile - alcuni trial in fase 1 misurano la sicurezza di un farmaco nei pazienti. Per esempio, la fase 1 dei trial per farmaci chemioterapici è spesso effettuata in pazienti con cancro a causa dei potenziali effetti collaterali e severa tossicità di questi farmaci. Allo stesso modo, i farmaci per la MH, in fase 1 del trial, vengono, a volte, somministrati nei pazienti con MH invece che nei volontari sani a causa di problemi etici. Uno di questi trial, quello dell' Isis 2015 per il farmaco silenziatore dell'huntingtina, sta valutando la sicurezza nei pazienti con MH in quanto sarebbe non etico chiedere a volontari sani di sottoporsi alle invasive procedure di somministrazione del farmaco.A parte il tipo di partecipanti nella fase 1 dei trial, la cosa importante dei trial da ricordare in questa fase è che sono solo interessati alla possibile tossicità del farmaco - non al fatto che il farmaco possa realmente dare beneficio ai pazienti. Se vi capita di leggere un articolo su un nuovo farmaco che ha superato l'ostacolo della prima fase, ricorda, quindi, che il farmaco ha ancora molti ostacoli da superare prima di sapere ae può essere effettivamente di aiuto per la MH.Fase 2: Il farmaco è utile?L'obiettivo dei trial clinici è quello di provare che il nuovo farmaco aiuta la MH. In questa direzione, un farmaco candidato che ha superato l'ostacolo "sicurezza" della fase 1 può muoversi verso una valutazione sulla maggiore sicurezza ed efficacia della fase 2 del trial. La seconda fase dei trial presenta un numero maggiore di partecipanti (da dozzine a centinaia), ed è effettuata principalmente nelle persone con la malattia che si intende trattare.Sorprendentemente, la fase 2 di alcuni trial presenta come endpoint primario la sicurezza - come nella fase 1. Nella MH, i trial con fase 2 con endpoint primario sulla sicurezza sono stati Prequel, Reach2HD, DIMOND, Omeros' OMS824, e Pre-CREST. La maggior parte di questi trial ha previsto, inoltre, un certo numero di endpoint secondari riguardante i sintomi dei pazienti trattati, il cui successo o fallimento dipendeva solo dalla sicurezza dei farmaci testati.Se stai leggendo con molta attenzione, probabilmente ti chiederai perché le aziende farmaceutiche conducono la fase 2 dei trial con un endpoint primario sulla sicurezza. Cosa dovrebbero ulteriormente ottenere dal superare questo secondo ostacolo rispetto alla fase 1?Prima di tutto, come molte cose nella vita, la risposta dipende in parte dal denaro. E' molto costoso condurre trial clinici sugli umani. Molte aziende che conducono trial sulla MH non hanno semplicemente le risorse necessarie per effettuare una fase 2 basata sulla efficacia. Una fase 2 sulla sicurezza di successo potrebbe, invece, introdurre fondi per successivi trial al fine di testare se il farmaco funziona. Inoltre, come riportato precedentemente, i trial in fase 2 basati sulla sicurezza presentano quasi sempre ulteriori endpoint secondari sull'efficacia. Questi endpoint guardano agli effetti del farmaco sull'insieme dei segni della malattia - senza correre il rischio di fallire il trial se alcuni endpoint non funzionano. Queste informazioni aiutano le aziende a progettare successivamente trial sull'efficacia basati sui giusti endpoint e che aumentano la probabilità di successo.Alcuni trial in fase 2 chiedono direttamente se il farmaco in studio ha come finalità il trattamento. Trial clinici in fase 2 basati sull'efficacia utilizzano la valutazione dei sintomi come endpoint primari. Nella MH, i trial clinici in fase 2 basati sull'efficacia sono Amaryllis, Legato, e Pride-HD. Se sentirai uno di questi trial che ha raggiunto l'endpoint primario, saprai che il farmaco testato ha influenzato i sintomi della MH.In conclusione, nella fase 2 entrambi i trial basati sulla sicurezza e sulla efficacia avvicinano nuovi farmaci per la MH verso la clinica. Ai fini pratici, tuttavia, ricorda: dire che la fase 2 del trial ha avuto successo ha significato solo quando si conosce l'endpoint primario del trial. Non importa quanto entusiasmanti siano i risultati, la sola fase 2 basata sulla sicurezza non è sufficiente a garantire l'approvazione del farmaco.Fase 3: Questo farmaco funziona veramente?Il farmaco candidato che completa la fase 2 del trial clinico può avvicinarsi verso l'ostacolo finale prima dell'approvazione - testare i trial nella fase 3.La fase 3 dei trial è molto grande, costosa, ed è solitamente un processo lungo che esamina attentamente gli effetti di un farmaco sui sintomi della malattia. La fase 3 dei trial comprende da centinaia a migliaia di pazienti, e può durare diversi anni prima di essere completata. Questi trial sono così lunghi perché hanno molti partecipanti che monitorano per lunghi periodi al fine di provare la reale efficacia e sicurezza del farmaco.La fase 3 dei trial presenta sempre l'efficacia come endpoint primario. Una fase 3 che ha successo ci dice se il farmaco testato migliora specifici aspetti della malattia in questione. Sono, quindi, questi trial quelli promettenti per i trattamenti della MH.Ad oggi, sono stati condotti diversi trial in fase 3 su farmaci per la MH , inclusi 2Care, CREST-E, HART, MermaiHD e First-HD. Ad ogni modo, l'auspicio è che il trial dimostri definitivamente che il farmaco in studio migliora i sintomi della MH. Solo un recente trial in fase 3, First-HD, ha avuto successo ed ha incontrato il suo endpoint primario.Questa alta percentuale di fallimento della fase 3 di un trial non è insolita ed è in linea con i risultati dei trial per altre malattie. Questo non significa che future fasi 3 dei trial sono destinate a fallire. L'alta percentuale di fallimento ci ricorda, invece, che trovare farmaci per il trattamento della MH è un grosso problema - ma che ci sono molte persone intelligenti e dedite a risolverlo. Il messaggio da portare a casaTutte le persone che hanno a che fare con la MH -ricercatori, medici, e famiglie - non vogliono altro che trovare terapie efficaci per la malattia. E, per raggiungerle, abbiamo bisogno del successo della fase 3 di trial con efficaci terapie.Prima di raggiungere questo obiettivo, è necessario superare le fasi 1 e 2 dei trial. Un modo per non rimanere delusi da questi trial in fase iniziale - e dai loro stupefacenti endpoint - è quello di mantenere una mente lucida quando si leggono questi risultati. Ricorda, quello che conta veramente in un trial è il suo endpoint primario. Sapere, quindi, che cosa è un endpoint primario ti sarà di aiuto quando leggerai gli annunci dei trial.In fine, nuovi trial sono in arrivo, e sembrerebbero siano sempre più grandi e migliori - si spera, quindi, di avere presto nuovi risultati dalla fase 1, 2 e 3 dei trial clinici, da leggere su HDBuzz.La versione originale descriveva in maniera errata lo stato di alcuni studi per la MH in fase 3. Questi dati sono stati corretti nella versione attuale.

L'ABC di un trial clinico. Una guida HDBuzz per comprendere la progettazione e le fasi degli studi sperimentali

2015-11-03 17:25
Gli ultimi anni sono stati caratterizzati da innumerevoli notizie riguardanti i risultati dei trial clinici per la MH. Tuttavia, comprendere il significato di questi dati non è facile, e quella che potrebbe sembrare una semplice domanda - il farmaco funziona o no - é in realtà molto più complessa di quanto ci si possa aspettare.HDBuzz é qui per aiutare le famiglie con MH a dare speranza e chiarezza sui trial clinici a cui si é invitati a partecipare. La strada per il successo: Come vengono approvati i nuovi farmaciLa vita di un farmaco inizia molto tempo prima che il farmaco sia disponibile sugli scaffali della farmacia o nello studio del tuo medico - in media, circa venti anni prima. Ma cosa succede nel frattempo che il nuovo farmaco venga immesso sul mercato?La maggior parte di questo tempo viene impiegato nella sperimentazione, poichè questi nuovi farmaci potrebbero contenere principi attivi non provati e pericolosi per l'uomo. I nuovi farmaci devono essere approvati, come sicuri ed efficaci, da enti regolatori del governo prima di essere introdotti nella pratica clinica. Questo processo di approvazione comporta un'ingente mole di lavoro - e di conseguenza moltissimo tempo.Ogni nazione possiede uno specifico iter di approvazione dei farmaci. In questo articolo, parleremo del sistema statunitense, il cui processo è simile a quelli esistenti in tutto il mondo.Negli Stati Uniti, la Food and Drug Administration (Ente governativo per il controllo di alimenti e farmaci, abbreviato in FDA) è l'ente governativo responsabile dell'approvazione di nuovi farmaci. Un'azienda con un nuovo farmaco candidato, per esempio un farmaco che potrebbe aiutare la malattia di Huntington, inizia l'iter di approvazione sottoponendo alla FDA tre informazioni principali: studi sugli animali dimostranti la non tossicità del farmaco, fabbricazione del farmaco avvenuta in maniera appropriata, e piani di studio per testare il farmaco su persone.La FDA, dopo aver ricevuto queste informazioni, può dare il via libera all'inizio del test del farmaco candidato su soggetti umani. In realtà, in questa fase iniziale, la FDA non richiede all'azienda di dimostrare i potenziali benefici del farmaco candidato - ci si aspetta solamente che il farmaco sia sicuro per i soggetti umani.Quindi, il vero lavoro inizia quando la FDA dà autorizzazione all'azienda farmaceutica di testare il farmaco candidato sulle persone. L'azienda deve poi dimostrare che il farmaco candidato sia sicuro ed efficace nel combattere la malattia, attraverso trial clinici (di cui parleremo in maniera approfondita nel resto dell'articolo). Solo dopo aver completato positivamente diversi trial clinici, i farmaci vengono approvati per uso umano. Trial clinici 101: DesignConoscere i trial clinici è importante in quanto rappresentano la base del processo di approvazione del farmaco. In questo paragrafo, parleremo di alcuni concetti chiave comuni a tutti gli studi clinici - inclusi quelli riguardanti i farmaci per la MH.Cosa sono i trial clinici?In generale, i trial clinici sono esperimenti progettatti molto accuratamente per rispondere a precisi quesiti riguardanti l'effetto del farmaco sui soggetti umani. Gli studi clinici rispondono ad una o ad entrambe le seguenti domande: Il farmaco è sicuro? ; Il farmaco funziona?Per rispondere alla prima domanda - il farmaco è sicuro - occorre monitorare possibili effetti inaspettati, indesiderati, o collaterali conseguenti l'assunzione del farmaco. Compito della FDA è di escludere dal mercato farmaci pericolosi attraverso un attento monitoraggio, da parte delle aziende farmaceutiche, di questi effetti collaterali. Ma, poiché non possiamo predire il futuro, non si conoscono in anticipo i possibili effetti collaterali. I partecipanti ai trial clinici devono pertanto sottoporsi ad una serie di test e domande, al fine di permettere l'individuazione di un largo numero di effetti collaterali legati al farmaco.La seconda domanda, che i trial clinici sollevano, è se il farmaco migliora alcuni aspetti della malattia. Rispondere a questo quesito non è facile in quanto le malattie umane - ed in particolare le malattie cerebrali - sono complesse. Per esempio, le famiglie con MH sanno bene che la MH coinvolge ogni aspetto della vita di una persona: i pazienti presentano problemi dell'umore, problemi di elaborazione del pensiero, problemi del movimento, ed infine morte prematura. Un farmaco efficace per la MH potrebbe migliorare uno qualsiasi di questi sintomi menzionati, ed è, quindi, necessario che le aziende progettino gli studi sperimentali molto attentamente per rilevarne miglioramenti correlati alla patologia.Cosa determina la buona riuscita di un trial clinico?La FDA fornisce una chiara definizione di quella che rappresenta la buona riuscita di un trial clinico. La definizione è basata su qualcosa chiamato endpoint primario.L'endpoint primario è la domanda principale dei trial clinici - il quesito a cui le aziende farmaceutiche vogliono rispondere.Ad esempio, in uno studio sperimentale per un farmaco per la MH, l'end-point primario potrebbe consistere nel dimostrare che il farmaco sia sicuro, riduca i movimenti, migliori i disturbi comportamentali, o che persino ritardi l'esordio della malattia. Si può pensare all'endpoint primario di un trial come l'obiettivo finale specifico di un trattamento farmacologico - insomma, quello che ci auguriamo un farmaco faccia.Molto tempo prima che un trial clinico abbia inizio, la FDA richiede alle aziende farmaceutiche di definire gli endpoint primari e anche il numero di partecipanti necessari a testarli. Questi prerequisiti hanno lo scopo di prevenire l'errata interpretazione dei risultati del trial. Così, se il farmaco raggiunge l'obiettivo prestabilito (e quindi funziona nel modo previsto dall'azienda farmaceutica), possiamo dire che il trial clinico "incontra" l'endpoint primario.Sulla base di questa idea, la FDA definisce la buona riuscita di un trial clinico in maniera netta: un trial va a buon fine quando incontra i suoi endpoint primari; in caso contrario è un fallimento. Secondo il punto di vista della FDA, l'endpoint primario è l'unico risultato di un trial che ha importanza affinché lo studio abbia successo. Oltre l'endpoint primarioOvviamente, quando un'azienda farmaceutica conduce molto accuratamente uno studio clinico non si limita semplicemente all'unica domanda specificata nell'endpoint primario. Ci sono altri quesiti chiamati endpoint secondari.Gli endpoint secondari sono pensati per aiutare le aziende a guardare i pazienti trattati nella maniera più chiara possibile, al fine di determinare gli effetti di un farmaco. Ad esempio, se l'endpoint primario di un farmaco consiste nel migliorare i sintomi motori, un endpoint secondario potrebbe essere quello di capire se il farmaco aiuta i pazienti a controllare meglio anche le proprie emozioni. Un'azienda farmaceutica può avere tutti gli endpoint secondari ritenuti opportuni - spesso ce ne sono diversi, e a volte dozzine.A differenza degli endpoint primari, gli endpoint secondari non presentano parametri migliori, definiti dalla FDA, per una buona riuscita di un trial. Anche se l'endpoint secondario funziona, non è sufficiente da solo a definire un trial come riuscito - perché, come abbiamo già detto, il successo di un trial clinico dipende dall'endpoint primario.Ciononostante, gli endpoint secondari forniscono alcune importanti informazioni. Permettono di individuare alcuni inaspettati e potenziali modalità attraverso cui il farmaco migliora la malattia, aiutandoci a comprendere come i farmaci agiscono nei soggetti umani. Gli endpoint secondari sono perciò utili e danno informazioni sulle tipologie di effetti su cui concentrarsi durante i trial in corso.A proposito di molteplici endpointSe per la FDA ha importanza solo l'endpoint primario, perché non si includono nella sua definizione tutte le domande possibili - endpoint primari, endpoint secondari ecc. - così che tutte le domande abbiano importanza per la FDA? In questo modo non si avrebbe una maggiore probabilità di successo?Non è proprio così semplice. Per capire il problema di questo approccio, utilizzeremo un'analogia.Immaginiamo un insegnante che stia spiegando la legge della probabilità ad un'intera classe di studenti, ciascuno avente una moneta. Se l'insegnante chiede ad uno studente di lanciare la moneta 5 volte, qual è la probabilità che allo studente esca testa (o croce) tutte le 5 volte? Un semplice calcolo matematico ci dice che c'è una probabilità di 1 su 32 che questo accada. Di conseguenza, se solo uno studente esegue questo "esperimento", è poco probabile che si ottengano 5 teste di fila.Ma, se l'insegnante chiede a tutti gli studenti presenti in classe di fare contemporaneamente lo stesso esperimento, cosa succede? Con una probabilità di successo di 1 su 32, c'è una buona probabilità che qualcuno sia abbastanza fortunato da avere 5 teste di fila durante l'esperimento dell'intera classe.Allo stesso modo, aggiungere un ulteriore endpoint al trial clinico è come aggiungere un altro alunno alla classe che lancia una moneta. Avere molti endpoint in uno studio sperimentale aumenta così la probabilità di successo.Tuttavia, quando gli scienziati analizzano i risultati dei trial clinici devono prendere alcuni degli endpoint con le pinze. Se si misurano troppi endpoint, di conseguenza si innalza il valore per cui un effetto è ritenuto positivo.Gli scienziati fanno calcoli molto accurati per ogni confronto effettuato quando riportano i risultati dei trial in una rivista scientifica o alla FDA. Tuttavia, non c'è la stessa attenzione nel divulgare gli stessi risultati attraverso la stampa o altri notiziari, spesso fonte di informazione per i pazienti e le famiglie.Il confronto di più dati ha davvero importanza?Per dimostrare l'importanza dell'interpretazione delle conclusioni, prendiamo come esempio il caso in cui il confronto di più dati viene ignorato. Nel 2005, gli scienziati hanno testato un farmaco chiamato Etil-EPA in un trial clinico della MH. Poiché l'Etil-EPA influenza la produzione di energia dei neuroni e migliora la salute del cervello, si è pensato che potesse anche migliorare la MH. Infatti, l'endpoint primario del trial consisteva nel chiedersi se il trattamento con Etil-EPA migliorasse i sintomi motori della MH, mentre gli endpoint secondari riguardavano altri cambiamenti di sintomi, e sottogruppi di pazienti.Purtroppo il trial non ha incontrato il suo endpoint primario: l'Etil-EPA non migliora la sintomatologia motoria della MH più di un altro farmaco qualsiasi. E sulla base della precisa definizione della FDA, il trial non ha avuto successo.Tuttavia, analizzando i risultati del trial si è notato qualcosa. Nonostante l'endpoint primario non fosse stato raggiunto, lo studio ha incontrato l'endpoint secondario che si chiedeva se l'Etil-EPA migliorasse i sintomi motori nei pazienti con moderata mutazione della MH. Sembrerebbe, di conseguenza, che l'Etil-EPA possa funzionare - ma solamente per i pazienti di questo specifico gruppo.Ricorda, però, che il miglioramento dei sintomi in questo sottogruppo di pazienti non era l'endpoint primario del trial e che non è possibile definire il successo dello studio dai risultati dell'endpoint secondario. In questo modo ci ritroviamo ad avere a che fare con il problema del confronto di più dati. Il trial non era stato progettato per affrontare molteplici endpoint e, così facendo, ci ritroviamo in una zona a rischio dal punto di vista statistico dove le nostre conclusioni potrebbero essere false.Ciononostante, sulla base del "successo" di questo endpoint secondario, un nuovo studio clinico è stato progettato per testare l'Ethil-EPA nella MH. Questa volta, l'endpoint primario ha chiesto se l'Etil-EPA migliorasse i sintomi motori specificatamente nei pazienti con moderata mutazione della MH. Sfortunatamente, come nel primo trial, l'Etil-EPA non migliora nuovamente i sintomi motori anche di questi specifici pazienti.Questo dimostra il rischio dell'ignorare il confronto di più dati - e di interpretare gli endpoint secondari allo stesso modo degli endpoint primari - nei trial clinici. Quando non si correggono le multiple correlazioni, le conclusioni dei trial sono spesso sbagliate. Queste conclusioni sbagliate danno false speranze per un farmaco che svaniranno quando il trial successivo fallisce.Morale della favola: quando un'azienda, un ricercatore, o un articolo riporta i risultati di uno studio clinico, è importante sapere se sono stati corretti le molteplici correlazioni. In caso contrario, è meglio prendere le loro conclusioni con le pinze.Trial Clinici 102: le fasiDopo aver affrontato gli aspetti principali del design di un trial clinico - e il perché è importante interpretarne attentamente i risultati - possiamo adesso descrivere in maniera dettagliata i diversi trial clinici a cui un farmaco candidato viene sottoposto per l'approvazione da parte della FDA. Possiamo pensare ai trial clinici come una serie di ostacoli che ogni farmaco candidato deve superare prima di essere approvato per uso umano. A volte, questi ostacoli rendono lungo il percorso verso la disponibilità di nuovi trattamenti, che sono però fondamentali per proteggere le persone dall'esposizione di farmaci potenzialmente pericolosi - o semplicemente inefficaci.Fase 1: Questo farmaco è sicuro?Il primo ostacolo che un farmaco candidato deve superare è quello di provare la sua sicurezza negli umani. Di solito, viene stabilito nella fase 1 dei trial clinici, in cui si osserva la presenza di inaspettati effetti collaterali in un piccolo numero di volontari sani che assume il farmaco. Poiché l'endpoint primario è la sicurezza, la fase 1 dei trial è superata solo se il nuovo farmaco può essere somministrato senza causare effetti collaterali inaccettabili. Le persone che partecipano nella fase 1 dei clinical trial sono spesso i primi soggetti umani a ricevere un nuovo farmaco, e sono di solito dei volontari sani (coraggiosi!) piuttosto che pazienti vulnerabili. Tuttavia, poiché chiedere ad individui sani di assumere alcuni farmaci con potenziali rischi è eticamente inaccettabile - alcuni trial in fase 1 misurano la sicurezza di un farmaco nei pazienti. Per esempio, la fase 1 dei trial per farmaci chemioterapici è spesso effettuata in pazienti con cancro a causa dei potenziali effetti collaterali e severa tossicità di questi farmaci. Allo stesso modo, i farmaci per la MH, in fase 1 del trial, vengono, a volte, somministrati nei pazienti con MH invece che nei volontari sani a causa di problemi etici. Uno di questi trial, quello dell' Isis 2015 per il farmaco silenziatore dell'huntingtina, sta valutando la sicurezza nei pazienti con MH in quanto sarebbe non etico chiedere a volontari sani di sottoporsi alle invasive procedure di somministrazione del farmaco.A parte il tipo di partecipanti nella fase 1 dei trial, la cosa importante dei trial da ricordare in questa fase è che sono solo interessati alla possibile tossicità del farmaco - non al fatto che il farmaco possa realmente dare beneficio ai pazienti. Se vi capita di leggere un articolo su un nuovo farmaco che ha superato l'ostacolo della prima fase, ricorda, quindi, che il farmaco ha ancora molti ostacoli da superare prima di sapere ae può essere effettivamente di aiuto per la MH.Fase 2: Il farmaco è utile?L'obiettivo dei trial clinici è quello di provare che il nuovo farmaco aiuta la MH. In questa direzione, un farmaco candidato che ha superato l'ostacolo "sicurezza" della fase 1 può muoversi verso una valutazione sulla maggiore sicurezza ed efficacia della fase 2 del trial. La seconda fase dei trial presenta un numero maggiore di partecipanti (da dozzine a centinaia), ed è effettuata principalmente nelle persone con la malattia che si intende trattare.Sorprendentemente, la fase 2 di alcuni trial presenta come endpoint primario la sicurezza - come nella fase 1. Nella MH, i trial con fase 2 con endpoint primario sulla sicurezza sono stati Prequel, Reach2HD, DIMOND, Omeros' OMS824, e Pre-CREST. La maggior parte di questi trial ha previsto, inoltre, un certo numero di endpoint secondari riguardante i sintomi dei pazienti trattati, il cui successo o fallimento dipendeva solo dalla sicurezza dei farmaci testati.Se stai leggendo con molta attenzione, probabilmente ti chiederai perché le aziende farmaceutiche conducono la fase 2 dei trial con un endpoint primario sulla sicurezza. Cosa dovrebbero ulteriormente ottenere dal superare questo secondo ostacolo rispetto alla fase 1?Prima di tutto, come molte cose nella vita, la risposta dipende in parte dal denaro. E' molto costoso condurre trial clinici sugli umani. Molte aziende che conducono trial sulla MH non hanno semplicemente le risorse necessarie per effettuare una fase 2 basata sulla efficacia. Una fase 2 sulla sicurezza di successo potrebbe, invece, introdurre fondi per successivi trial al fine di testare se il farmaco funziona. Inoltre, come riportato precedentemente, i trial in fase 2 basati sulla sicurezza presentano quasi sempre ulteriori endpoint secondari sull'efficacia. Questi endpoint guardano agli effetti del farmaco sull'insieme dei segni della malattia - senza correre il rischio di fallire il trial se alcuni endpoint non funzionano. Queste informazioni aiutano le aziende a progettare successivamente trial sull'efficacia basati sui giusti endpoint e che aumentano la probabilità di successo.Alcuni trial in fase 2 chiedono direttamente se il farmaco in studio ha come finalità il trattamento. Trial clinici in fase 2 basati sull'efficacia utilizzano la valutazione dei sintomi come endpoint primari. Nella MH, i trial clinici in fase 2 basati sull'efficacia sono Amaryllis, Legato, e Pride-HD. Se sentirai uno di questi trial che ha raggiunto l'endpoint primario, saprai che il farmaco testato ha influenzato i sintomi della MH.In conclusione, nella fase 2 entrambi i trial basati sulla sicurezza e sulla efficacia avvicinano nuovi farmaci per la MH verso la clinica. Ai fini pratici, tuttavia, ricorda: dire che la fase 2 del trial ha avuto successo ha significato solo quando si conosce l'endpoint primario del trial. Non importa quanto entusiasmanti siano i risultati, la sola fase 2 basata sulla sicurezza non è sufficiente a garantire l'approvazione del farmaco.Fase 3: Questo farmaco funziona veramente?Il farmaco candidato che completa la fase 2 del trial clinico può avvicinarsi verso l'ostacolo finale prima dell'approvazione - testare i trial nella fase 3.La fase 3 dei trial è molto grande, costosa, ed è solitamente un processo lungo che esamina attentamente gli effetti di un farmaco sui sintomi della malattia. La fase 3 dei trial comprende da centinaia a migliaia di pazienti, e può durare diversi anni prima di essere completata. Questi trial sono così lunghi perché hanno molti partecipanti che monitorano per lunghi periodi al fine di provare la reale efficacia e sicurezza del farmaco.La fase 3 dei trial presenta sempre l'efficacia come endpoint primario. Una fase 3 che ha successo ci dice se il farmaco testato migliora specifici aspetti della malattia in questione. Sono, quindi, questi trial quelli promettenti per i trattamenti della MH.Ad oggi, sono stati condotti diversi trial in fase 3 su farmaci per la MH , inclusi 2Care, CREST-E, HART, MermaiHD e First-HD. Ad ogni modo, l'auspicio è che il trial dimostri definitivamente che il farmaco in studio migliora i sintomi della MH. Solo un recente trial in fase 3, First-HD, ha avuto successo ed ha incontrato il suo endpoint primario.Questa alta percentuale di fallimento della fase 3 di un trial non è insolita ed è in linea con i risultati dei trial per altre malattie. Questo non significa che future fasi 3 dei trial sono destinate a fallire. L'alta percentuale di fallimento ci ricorda, invece, che trovare farmaci per il trattamento della MH è un grosso problema - ma che ci sono molte persone intelligenti e dedite a risolverlo. Il messaggio da portare a casaTutte le persone che hanno a che fare con la MH -ricercatori, medici, e famiglie - non vogliono altro che trovare terapie efficaci per la malattia. E, per raggiungerle, abbiamo bisogno del successo della fase 3 di trial con efficaci terapie.Prima di raggiungere questo obiettivo, è necessario superare le fasi 1 e 2 dei trial. Un modo per non rimanere delusi da questi trial in fase iniziale - e dai loro stupefacenti endpoint - è quello di mantenere una mente lucida quando si leggono questi risultati. Ricorda, quello che conta veramente in un trial è il suo endpoint primario. Sapere, quindi, che cosa è un endpoint primario ti sarà di aiuto quando leggerai gli annunci dei trial.In fine, nuovi trial sono in arrivo, e sembrerebbero siano sempre più grandi e migliori - si spera, quindi, di avere presto nuovi risultati dalla fase 1, 2 e 3 dei trial clinici, da leggere su HDBuzz.La versione originale descriveva in maniera errata lo stato di alcuni studi per la MH in fase 3. Questi dati sono stati corretti nella versione attuale.

Nuovo strumento per la misura degli outcome nei trial clinici per la malattia di Huntington

2015-09-13 23:45
Quando i pazienti partecipano ad uno studio clinico, è necessario individuare alcuni dati che dimostrino l'efficacia del nuovo trattamento. E' importante conoscere due elementi chiave: cosa misurare e come misurarlo. Nel caso della MH, questi ultimi sono stati da ostacolo e oggetto di discussione per anni da parte di scienziati e medici. L'ultima ricerca riporta un ingegnoso approccio per superare, in modo innovativo, entrambe le difficoltà. Questi risultati potrebbero offrire un valido strumento per lo studio di nuove terapie introdotte nei trial clinici.Cosa misurare e come misurarlo: sembra semplice. E a volte, lo è. Ad esempio, per testare un nuovo farmaco anticolesterolo, i medici prelevano campioni di sangue dopo il trattamento, ne misurano i livelli di colesterolo, e li confrontano con i valori pre-trattamento. In questo caso, il "cosa" è evidente (colesterolo), ed il "come" è semplice poichè il colesterolo è una sostanza simile ai grassi facilmente separabile dal sangue e misurabile.Ma nel caso degli studi clinici per la MH, il "cosa" e il "come" sono molto più complessi. Il "Cosa"La MH è causata da una mutazione genetica responsabile del cambiamento della formazione di proteina Huntingtina, che la rende tossica. La forma mutata della proteina Huntingtina a livello dei neuroni determina la MH. L'Huntingtina mutata interferisce con molte funzioni neuronali vitali, incluso il trasporto del carico cellulare, la regolazione genica, e la produzione di energia.L'Huntingtina mutata vive normalmente all'interno delle cellule, incluse le cellule del cervello. Tuttavia, misurare l'Huntingtina mutata all'interno del cervello richiede una biopsia cerebrale e, se possibile, è meglio evitarla. Lo studio, pertanto, ha avuto come obiettivo quello di individuare metodi meno invasivi per la quantificazione di questa difficile proteina. Vi ricordate che ho appena detto che l'Huntingtina è normalmente presente nelle cellule cerebrali? Bene, non è sempre così. A volte, l'Huntingtina mutata viene rilasciata con la morte neuronale. Quando una cellula del cervello muore, le membrane si disintegrano e determinano la fuoriuscita dei contenuti. Questo significa che parte dell'Huntingtina contenuta nella cellula è adesso libera. Il cervello ripulisce velocemente quanto rimasto della morte cellulare ma, prima che vengano degradati, alcuni contenuti viaggiano attraverso il liquido in cui è immerso il cervello, chiamato liquido cerebrospinale. Il liquido cerebrospinale circola attraverso il cervello e il midollo spinale. I medici possono inserire un ago sottile nello spazio al di sotto del midollo spinale e prelevare piccole quantità di liquido cerebrospinale. Analizzando il liquido, i dottori hanno una vaga idea di quanto sta succedendo all'interno del cervello senza una biopsia cerebrale.Un nuovo studio del Dr Amber Southwell, Michael Hayden e colleghi si è chiesto: "Possiamo misurare i livelli di Huntingtina mutata nel liquido cerebrospinale e utilizzarli per conoscere i livelli di Huntingtina mutata nel cervello?" La risposta è sì!I ricercatori hanno tre evidenze a supporto di questa nuova scoperta.Hanno iniziato col misurare la proteina Huntingtina mutata presente nel liquido cerebrospinale dei portatori di mutazione della MH. Hanno prelevato campioni di portatori di mutazione a vari stadi della malattia: avanzato, intermedio-iniziale, e prima della comparsa dei sintomi. Quello che i ricercatori si sono chiesti è se i livelli di Huntingtina mutata aumentano nel liquido cerebrospinale con il progredire della malattia.Come previsto, i livelli di proteina mutata nel liquido cerebrospinale sono più elevati nelle persone in stato avanzato della malattia, e più bassi nei primi stadi. Non è ancora chiaro perchè questo accada - potrebbe dipendere dal fatto che molte cellule cerebrali muoiono nel corso della MH, e di conseguenza è rilasciata più proteina Huntingtina mutata - ma sono necessari ulteriori studi affinché si possa capire se questo è il caso.Poiché la correlazione era promettente, i ricercatori hanno voluto andare oltre e confermare che la morte neuronale è la causa della proteina mutata presente nel liquido cerebrospinale. Così si sono focalizzati sui topi. I ricercatori hanno danneggiato una piccola area di cellule cerebrali. Quando le cellule hanno iniziato a morire, hanno osservato un picco di livelli di Huntingtina mutata nel liquido cerbrospinale. Questo potrebbe accadere a causa della fuoriuscita di contenuti delle cellule morenti, di cui parte, inclusa l'Huntingtina mutata, viaggia attraverso il LCS.Silenziatori di HuntingtinaUna delle applicazioni più utili, derivante dalla misurazione di Huntingtina mutata nel liquido cerebrospinale, sarebbe quella di testare nuove terapie per la MH. Una delle strade più promettenti intraprese dalla ricerca è quella di ridurre direttamente i i livelli di proteina mutata. Ad esempio, un nuovo tipo di approccio terapeutico per la MH chiamato silenziamento genico ha come obiettivo il rallentamento o l'interruzione della progressione della malattia attraverso la riduzione di livelli di Huntingtina mutata. (Clicca qui per l'articolo HDBuzz sul silenziamento genico: http://it.hdbuzz.net/023). Per dimostrare la validità del principio, i ricercatori hanno trattato modelli di topo affetti da MH con farmaci silenziatori genetici, capaci di ridurre i livelli di Huntingtina nel cervello. Dopo aver prelevato campioni dagli animali con gene silenziato, sono stati effettivamente riscontrati livelli ridotti di Huntingtina mutata nel liquido cerebrospinale! Questo significa che misurare l'Huntingtina mutata nel liquido cerebrospinale potrebbe essere un ottimo valore per misurare l'efficacia dei farmaci silenziatori utilizzati nei trial clinici per la MH.Il "Come"L'idea di misurare l'Huntingtina mutata presente nel liquido cerebrospinale è stata da tempo presa in considerazione, ma presenta un grande ostacolo tecnico. Come spiegato in questo articolo HDBuzz (http://en.hdbuzz.net/197), l'Huntingtina mutata non è l'unica proteina presente nel liquido cerebrospinale. Isolarla e misurarla è come cercare un ago in un pagliaio.Ma l'altra importante scoperta, riportata in questo articolo, è un nuovo metodo ultrasensibile per la misurazione dell'Huntingtina mutata presente nel liquido cerebrospinale.La tecnica utilizza un paio di proteine chiamate anticorpi che riconoscono e si legano specificatamente all'Huntingtina mutata e non ad altre proteine del liquido cerebrospinale. Di fatto, gli anticorpi sono così specifici da riconoscere solamente l'Huntingtina mutata tossica, e non quella normale, l'Huntingtina sana, che è anche prodotta nei pazienti con MH. E', soprattutto, in grado di identificare l'Huntingtina mutata circolante nel fluido cerbrospinale che è legata o meno ad altre proteine in complessi multiproteici, dove solitamente è presente.Uno degli anticorpi è legato ad una minuscola sfera, mentre l'altro è legato ad una porzione luminosa. Gli anticorpi si attaccano all'Huntingtina mutata. Le piccole sfere poi, una volta raggruppate, trascinano con loro anche la proteina mutata. In fine, le sfere assieme all'Huntingtina mutata vengono individuate attraverso una speciale macchina in grado di rilevare la porzione luminosa dell'anticorpo e di quantificare l'Huntingtina mutata (Molto luminosa = molti anticorpi = molta Huntingtina mutata). Questa combinazione altamente specifica di anticorpi e l'attenta misurazione della luminosità fornisce ai clinici e ai ricercatori un affidabile strumento per la quantificazione della proteina mutata presente nel liquido cerebrospinale. Questa nuova tecnica ne completa un'altra, recentemente descritta, che utilizza metodi simili, e che riporta simili risultati (http://en.hdbuzz.net/197). Questo nuovo entusiasmante studio riporta la prima evidenza sul fatto che l'Huntingtina mutata, misurata nel LCS, ha origine nel cervello, molto probabilmente dalla morte cellulare. Ma soprattutto, il trattamento con farmaci, in grado di ridurre i livelli di mHTT, determina rapidi cambiamenti dei livelli nel FCS.Questo significa che, qualunque sia la nuova tecnica utilizzata per misurare l'HTT, i ricercatori, che stanno pianificando trial con silenziatori genici umani, hanno un nuovo potente strumento per verificare l'efficacia di questi farmaci. Siamo molto entusiasti di questi trial, il primo dei quali è appena iniziato, e la tecnica si aggiunge ai mezzi utilizzati per testare questi farmaci per la MH.

Nuovo strumento per la misura degli outcome nei trial clinici per la malattia di Huntington

2015-09-13 03:37
Quando i pazienti partecipano ad uno studio clinico, è necessario individuare alcuni dati che dimostrino l'efficacia del nuovo trattamento. E' importante conoscere due elementi chiave: cosa misurare e come misurarlo. Nel caso della MH, questi ultimi sono stati da ostacolo e oggetto di discussione per anni da parte di scienziati e medici. L'ultima ricerca riporta un ingegnoso approccio per superare, in modo innovativo, entrambe le difficoltà. Questi risultati potrebbero offrire un valido strumento per lo studio di nuove terapie introdotte nei trial clinici.Cosa misurare e come misurarlo: sembra semplice. E a volte, lo è. Ad esempio, per testare un nuovo farmaco anticolesterolo, i medici prelevano campioni di sangue dopo il trattamento, ne misurano i livelli di colesterolo, e li confrontano con i valori pre-trattamento. In questo caso, il "cosa" è evidente (colesterolo), ed il "come" è semplice poichè il colesterolo è una sostanza simile ai grassi facilmente separabile dal sangue e misurabile.Ma nel caso degli studi clinici per la MH, il "cosa" e il "come" sono molto più complessi. Il "Cosa"La MH è causata da una mutazione genetica responsabile del cambiamento della formazione di proteina Huntingtina, che la rende tossica. La forma mutata della proteina Huntingtina a livello dei neuroni determina la MH. L'Huntingtina mutata interferisce con molte funzioni neuronali vitali, incluso il trasporto del carico cellulare, la regolazione genica, e la produzione di energia.L'Huntingtina mutata vive normalmente all'interno delle cellule, incluse le cellule del cervello. Tuttavia, misurare l'Huntingtina mutata all'interno del cervello richiede una biopsia cerebrale e, se possibile, è meglio evitarla. Lo studio, pertanto, ha avuto come obiettivo quello di individuare metodi meno invasivi per la quantificazione di questa difficile proteina. Vi ricordate che ho appena detto che l'Huntingtina è normalmente presente nelle cellule cerebrali? Bene, non è sempre così. A volte, l'Huntingtina mutata viene rilasciata con la morte neuronale. Quando una cellula del cervello muore, le membrane si disintegrano e determinano la fuoriuscita dei contenuti. Questo significa che parte dell'Huntingtina contenuta nella cellula è adesso libera. Il cervello ripulisce velocemente quanto rimasto della morte cellulare ma, prima che vengano degradati, alcuni contenuti viaggiano attraverso il liquido in cui è immerso il cervello, chiamato liquido cerebrospinale. Il liquido cerebrospinale circola attraverso il cervello e il midollo spinale. I medici possono inserire un ago sottile nello spazio al di sotto del midollo spinale e prelevare piccole quantità di liquido cerebrospinale. Analizzando il liquido, i dottori hanno una vaga idea di quanto sta succedendo all'interno del cervello senza una biopsia cerebrale.Un nuovo studio del Dr Amber Southwell, Michael Hayden e colleghi si è chiesto: "Possiamo misurare i livelli di Huntingtina mutata nel liquido cerebrospinale e utilizzarli per conoscere i livelli di Huntingtina mutata nel cervello?" La risposta è sì!I ricercatori hanno tre evidenze a supporto di questa nuova scoperta.Hanno iniziato col misurare la proteina Huntingtina mutata presente nel liquido cerebrospinale dei portatori di mutazione della MH. Hanno prelevato campioni di portatori di mutazione a vari stadi della malattia: avanzato, intermedio-iniziale, e prima della comparsa dei sintomi. Quello che i ricercatori si sono chiesti è se i livelli di Huntingtina mutata aumentano nel liquido cerebrospinale con il progredire della malattia.Come previsto, i livelli di proteina mutata nel liquido cerebrospinale sono più elevati nelle persone in stato avanzato della malattia, e più bassi nei primi stadi. Non è ancora chiaro perchè questo accada - potrebbe dipendere dal fatto che molte cellule cerebrali muoiono nel corso della MH, e di conseguenza è rilasciata più proteina Huntingtina mutata - ma sono necessari ulteriori studi affinché si possa capire se questo è il caso.Poiché la correlazione era promettente, i ricercatori hanno voluto andare oltre e confermare che la morte neuronale è la causa della proteina mutata presente nel liquido cerebrospinale. Così si sono focalizzati sui topi. I ricercatori hanno danneggiato una piccola area di cellule cerebrali. Quando le cellule hanno iniziato a morire, hanno osservato un picco di livelli di Huntingtina mutata nel liquido cerbrospinale. Questo potrebbe accadere a causa della fuoriuscita di contenuti delle cellule morenti, di cui parte, inclusa l'Huntingtina mutata, viaggia attraverso il LCS.Silenziatori di HuntingtinaUna delle applicazioni più utili, derivante dalla misurazione di Huntingtina mutata nel liquido cerebrospinale, sarebbe quella di testare nuove terapie per la MH. Una delle strade più promettenti intraprese dalla ricerca è quella di ridurre direttamente i i livelli di proteina mutata. Ad esempio, un nuovo tipo di approccio terapeutico per la MH chiamato silenziamento genico ha come obiettivo il rallentamento o l'interruzione della progressione della malattia attraverso la riduzione di livelli di Huntingtina mutata. (Clicca qui per l'articolo HDBuzz sul silenziamento genico: http://it.hdbuzz.net/023). Per dimostrare la validità del principio, i ricercatori hanno trattato modelli di topo affetti da MH con farmaci silenziatori genetici, capaci di ridurre i livelli di Huntingtina nel cervello. Dopo aver prelevato campioni dagli animali con gene silenziato, sono stati effettivamente riscontrati livelli ridotti di Huntingtina mutata nel liquido cerebrospinale! Questo significa che misurare l'Huntingtina mutata nel liquido cerebrospinale potrebbe essere un ottimo valore per misurare l'efficacia dei farmaci silenziatori utilizzati nei trial clinici per la MH.Il "Come"L'idea di misurare l'Huntingtina mutata presente nel liquido cerebrospinale è stata da tempo presa in considerazione, ma presenta un grande ostacolo tecnico. Come spiegato in questo articolo HDBuzz (http://en.hdbuzz.net/197), l'Huntingtina mutata non è l'unica proteina presente nel liquido cerebrospinale. Isolarla e misurarla è come cercare un ago in un pagliaio.Ma l'altra importante scoperta, riportata in questo articolo, è un nuovo metodo ultrasensibile per la misurazione dell'Huntingtina mutata presente nel liquido cerebrospinale.La tecnica utilizza un paio di proteine chiamate anticorpi che riconoscono e si legano specificatamente all'Huntingtina mutata e non ad altre proteine del liquido cerebrospinale. Di fatto, gli anticorpi sono così specifici da riconoscere solamente l'Huntingtina mutata tossica, e non quella normale, l'Huntingtina sana, che è anche prodotta nei pazienti con MH. E', soprattutto, in grado di identificare l'Huntingtina mutata circolante nel fluido cerbrospinale che è legata o meno ad altre proteine in complessi multiproteici, dove solitamente è presente.Uno degli anticorpi è legato ad una minuscola sfera, mentre l'altro è legato ad una porzione luminosa. Gli anticorpi si attaccano all'Huntingtina mutata. Le piccole sfere poi, una volta raggruppate, trascinano con loro anche la proteina mutata. In fine, le sfere assieme all'Huntingtina mutata vengono individuate attraverso una speciale macchina in grado di rilevare la porzione luminosa dell'anticorpo e di quantificare l'Huntingtina mutata (Molto luminosa = molti anticorpi = molta Huntingtina mutata). Questa combinazione altamente specifica di anticorpi e l'attenta misurazione della luminosità fornisce ai clinici e ai ricercatori un affidabile strumento per la quantificazione della proteina mutata presente nel liquido cerebrospinale. Questa nuova tecnica ne completa un'altra, recentemente descritta, che utilizza metodi simili, e che riporta simili risultati (http://en.hdbuzz.net/197). Questo nuovo entusiasmante studio riporta la prima evidenza sul fatto che l'Huntingtina mutata, misurata nel LCS, ha origine nel cervello, molto probabilmente dalla morte cellulare. Ma soprattutto, il trattamento con farmaci, in grado di ridurre i livelli di mHTT, determina rapidi cambiamenti dei livelli nel FCS.Questo significa che, qualunque sia la nuova tecnica utilizzata per misurare l'HTT, i ricercatori, che stanno pianificando trial con silenziatori genici umani, hanno un nuovo potente strumento per verificare l'efficacia di questi farmaci. Siamo molto entusiasti di questi trial, il primo dei quali è appena iniziato, e la tecnica si aggiunge ai mezzi utilizzati per testare questi farmaci per la MH.

Variazioni nel gene della MH influenzano l'esordio dei sintomi

2015-06-01 15:59
Così come è difficile prevedere quando scoppierà un temporale, è altrettanto difficile predire quando compariranno i sintomi della malattia di Huntigton per ogni singola persona. Tuttavia, nuove ricerche suggeriscono come piccoli cambiamenti nell'attivazione del gene dell'Huntington influenzino l'esordio sintomatico - e potrebbero fornire importanti informazioni per la ricerca di terapie per la malattia.Osservare il TemporaleCome i segni di un temporale, i sintomi della malattia di Huntington sono inconfondibili. Al posto di raffiche di vento, acquazzoni, e tuoni, l'Huntington comporta movimenti stereotipati, sintomi cognitivi e psichiatrici che sono notevolmente costanti nella popolazione di pazienti. Ciò nonostante, così come è difficile prevedere quando scoppierà un temporale, è altrettanto difficile predire quando compariranno i sintomi della malattia di Huntigton per ogni singola persona.Sappiamo già che la mutazione genetica responsabile della malattia di Huntington influenza l'esordio della malattia sintomatica. Questa mutazione si concentra intorno ad una sequenza di tre blocchi costituenti DNA all'interno del gene dell'huntingtina che chiamiamo "CAG". Nella malattia di Huntington, queste componenti sono ripetute troppe volte causando l'allungamento del gene - e più lungo è il gene, più precoce (rispetto la media) è la comparsa dei sintomi. Tuttavia, la lunghezza del gene non fornisce complete informazioni sull'esordio dei sintomi: anche all'interno di gruppi di pazienti con lunghezza dei geni simile, l'esordio dei sintomi può variare di decenni.Questa variazione ha portato gli scienziati ad osservare il temporale dell'Huntington nella speranza di comprendere, e potenzialmente cooptare, come la natura ritarda l'esordio dei sintomi. Gli scienziati ritengono che fattori genetici aggiuntivi siano coinvolti in questa variazione - e che parti del gene dell'huntingtina, di cui non parliamo normalmente, possano svolgere un ruolo importante.Piccoli Cambiamenti in un Grande GeneIl gene dell'huntingtina è uno dei più grandi geni del DNA umano - è costituito da circa 170.000 blocchi costituenti DNA uniti assieme. Sebbene l'attenzione è concentrata maggiormente sulle eccessive ripetizioni responsabili della malattia, queste ripetizioni costituiscono solamente una piccola parte dell'intero gene. La restante parte del gene è, in realtà, anche piena di informazioni che potrebbero influenzare l'insorgenza dei sintomi.Una specifica parte del gene, chiamata promotore, è in particolar modo ben posizionata ad influenzare l'esordio sintomatico. Il promotore è una particolare parte del gene deputata alla accensione e allo spegnimento del gene. Se immaginiamo il gene come un CD inserito in uno stereo, il promotore è l'interruttore dello stereo: così come utilizziamo l'interruttore per far suonare il CD, il promotore attiva il gene per produrre proteine.Piccoli cambiamenti dei promotori possono avere grossi effetti sui geni. Continuando la nostra analogia gene-CD, immaginiamo di avere apportato un piccolo cambiamento all'interruttore e di spostarlo sul lato inferiore del coperchio. In questo modo, mettendo l'interruttore in una parte non facilmente raggiungibile, questo relativamente piccolo cambiamento renderà più complesso far funzionare il CD. In modo simile, piccoli cambiamenti del promotore genetico - soprattutto cambiamenti che rendono il promotore difficilmente raggiungibile - possono rendere difficoltosa l'accensione del gene.Per le malattie genetiche come l'Huntington, questi cambiamenti possono avere importanti conseguenze.I Promotori Potrebbero Influenzare l'Esordio dei Sintomi?Un gruppo di scienziati dell'Università della British Columbia a Vancouver si chiedono se la variazione nel promotore del gene dell'Huntington sia uno dei fattori responsabile del momento in sintomi della malattia fanno la loro comparsa.Per rispondere a questa domanda, hanno osservato un tipo di promotore nel gene dell'huntingtina che ricorre in un gruppo molto ristretto di pazienti affetti dalla malattia. Questo raro promotore ha una piccolissima variazione rispetto il normale - al suo interno, solo uno dei circa 170.000 componenti del DNA del gene dell'Huntington è differente. Tuttavia, come nella nostra precedente analogia con il CD, questo piccolo cambiamento rende il promotore difficilmente accessibile. Di conseguenza, i geni dell'Huntington che utilizzano questo promotore come interruttore sono difficili da attivare, e producono meno proteine del normale. Potrebbe questa piccola variazione, gli scienziati si chiedono, essere sufficiente ad influenzare l'età di esordio sintomatico della malattia?Aspetta, Ci sto Vedendo DoppioTuttavia, rispondere a questa domanda non è così semplice come sembra. Anzi, è due volte più difficile di quanto avremmo potuto immaginare.La ragione di ciò è riconducibile ad una principale caratteristica del DNA umano. Ricordiamo che gli esseri umani ricevono alla nascita due copie della maggior parte dei geni (incluso il gene dell'Huntington) - una dalla madre e un'altra dal padre. Per gli individui con la malattia di Huntington, ogni cellula del corpo contiene, quindi, due copie del gene dell'Huntington: una copia con lunghezza normale ed un'altra copia con lunghezza eccessiva che causa la malattia.Entrambe le copie necessitano di un promotore così da poter essere attivate. Tuttavia, i promotori nei due geni non devono essere uguali. Questo significa che la copia - con lunghezza normale oppure con lunghezza eccessiva - può avere il raro promotore che gli scienziati vogliono studiare.Per chiedersi se questo promotore influenza l'età di esordio sintomatico nella malattia di Huntington, gli scienziati devono, in realtà, fare due domande separate: avere il raro promotore legato al gene dell'Huntington con lunghezza eccessiva influenza l'esordio sintomatico?E avere il promotore legato al gene con lunghezza normale influenza l'esordio sintomatico?Un Cambiamento, Due Diverse ConseguenzePertanto, cosa hanno scoperto gli scienziati quando hanno dovuto assorbire un carico doppio di lavoro per chiedere e rispondere a queste domande?Le risposte a queste domande potrebbero sorprenderti - perché sono opposte!Le persone con raro promotore legato al gene dell'Huntington con lunghezza eccessiva si ammalano almeno un decennio dopo rispetto a quanto atteso, mentre le persone con raro promotore legato alla copia di lunghezza normale si ammalano quasi quattro anni prima del previsto. Quindi, il raro promotore potrebbe ritardare oppure accelerare l'esordio sintomatico, a seconda della copia del gene dell'Huntington a cui è legato.Perché mai, dovrebbe essere questo il caso?La nostra analogia CD-geni può aiutarci a comprendere questi sorprendenti risultati. Poiché tutti noi abbiamo due copie del gene dell'Huntington, è come se le nostre cellule ascoltassero costantemente la musica proveniente da due lettori CD simultanei. Un CD (rappresentante il gene con lunghezza normale) fa suonare la canzone che le cellule hanno bisogno di ascoltare per stare in salute, mentre l'altro (rappresentante il gene con lunghezza eccessiva) fa suonare una melodia alterata che può coprire la canzone corretta.Se spostiamo l'interruttore dello stereo, rendiamo difficile far suonare un CD o l'altro. Quando diventa difficile accendere il CD di lunghezza eccessiva, le cellule stanno bene - perché possono ascoltare la canzone corretta ancora meglio senza un'altra melodia in competizione. Quando, invece, accendere il CD di lunghezza normale diventa non semplice, la conseguenza è che le cellule si ammalano - perché l'unica canzone lasciata suonare è la melodia in competizione. In effetti la scienza lavora esattamente con lo stesso principio: rendere difficoltosa l'attivazione del pericoloso gene dell'Huntington con lunghezza eccessiva ritarda l'esordio dei sintomi, mentre rendere difficile l'accensione del gene dell'Huntington con lunghezza normale accelera l'esordio sintomatico. Modificare il promotore del gene dell'Huntington ha, pertanto, il potere di alterare l'esordio dei sintomi in entrambe le direzioni.Note di CautelaPurtroppo, come per la maggior parte degli studi di ricerca, ci sono alcune cose da considerare prima di applicare queste scoperte con i pazienti e le famiglie.Molto importante, la versione del promotore del gene dell'Huntington che gli scienziati hanno studiato è molto rara. Poiché solo una piccola parte della popolazione affetta dalla malattia presenta questa variazione genetica a livello del promotore, i nuovi risultati non potrebbero essere direttamente applicati alla maggior parte dei malati di Huntington.Un altro dato da considerare è che i ricercatori hanno coinvolto nello studio gruppi di pazienti con esordio dei sintomi molto precoce o molto tardivo. Perché hanno fatto questa selezione invece di semplicemente osservare tutti i pazienti?Immaginiamo che tu sia interessato alla ricerca delle variazioni genetiche che rendono le persone molto alte. Pensi di avere più fortuna nel ricercare questa rara variazione in un gruppo random di persone, o nella squadra di basket dei Los Angeles Lakers? Molto probabilmente, sarebbe meglio iniziare con i giocatori di basket che tendono ad essere più alti della norma.Questo è quello che ha fatto il team di scienziati - hanno incluso nel campione di popolazione pazienti affetti da MH con esordio dei sintomi molto precoce o molto tardivo. In questo modo hanno avuto maggiori possibilità di trovare rare variazioni che cambiano il momento di esordio dell'Huntington.Tuttavia, nell'osservare un altro gruppo di pazienti senza un gran numero di casi con esordio sintomatico precoce o tardivo, gli scienziati non hanno riscontrato lo stesso effetto.Queste sono le fasi iniziali della ricerca, e c'è ancora molto lavoro da fare. Potremmo aver bisogno di trovare più variazioni genetiche comuni vicine al gene della MH, o ricercare interazioni tra più di una variazione, prima di poter accuratamente predire l'esordio della patologia attraverso la genetica. Tuttavia, questo studio è un'importante prova che è possibile ritrovare variazioni genetiche modificanti l'età di esordio dell'Huntington.Può Questa Ricerca Aiutarci nella Ricerca di Terapie per la MH?Nonostante queste cautele, questa nuova ricerca è molto interessante e suggerisce importanti idee.Sottolinea che entrambi i geni della MH con lunghezza normale o eccessiva influenzano l'esordio dei sintomi, e che l'equilibrio tra questi due geni è importante nella ricerca di nuove terapie.Inoltre, questa ricerca ha importanti implicazioni per un interessante tipo di terapia chiamata "silenziamento genico". Il silenziamento genico è esattamente quello che sembra - un modo per spegnere (silenziare) i geni umani. Questo metodo risulta, però, difficile nell'Huntington perché ci sono due copie del gene (una sana e una anomala). La presente ricerca suggerisce che spegnere entrambe i geni della MH potrebbe ritardare l'esordio sintomatico, e che in particolare spegnere la copia con lunghezza eccessiva potrebbe essere ancora più efficace.In conclusione, questa ricerca ci aiuta a capire cosa influenza l'esordio dei sintomi dell'Huntington, e guida la ricerca di terapie efficaci per la malattia.

Variazioni nel gene della MH influenzano l'esordio dei sintomi

2015-06-01 13:44
Così come è difficile prevedere quando scoppierà un temporale, è altrettanto difficile predire quando compariranno i sintomi della malattia di Huntigton per ogni singola persona. Tuttavia, nuove ricerche suggeriscono come piccoli cambiamenti nell'attivazione del gene dell'Huntington influenzino l'esordio sintomatico - e potrebbero fornire importanti informazioni per la ricerca di terapie per la malattia.Osservare il TemporaleCome i segni di un temporale, i sintomi della malattia di Huntington sono inconfondibili. Al posto di raffiche di vento, acquazzoni, e tuoni, l'Huntington comporta movimenti stereotipati, sintomi cognitivi e psichiatrici che sono notevolmente costanti nella popolazione di pazienti. Ciò nonostante, così come è difficile prevedere quando scoppierà un temporale, è altrettanto difficile predire quando compariranno i sintomi della malattia di Huntigton per ogni singola persona.Sappiamo già che la mutazione genetica responsabile della malattia di Huntington influenza l'esordio della malattia sintomatica. Questa mutazione si concentra intorno ad una sequenza di tre blocchi costituenti DNA all'interno del gene dell'huntingtina che chiamiamo "CAG". Nella malattia di Huntington, queste componenti sono ripetute troppe volte causando l'allungamento del gene - e più lungo è il gene, più precoce (rispetto la media) è la comparsa dei sintomi. Tuttavia, la lunghezza del gene non fornisce complete informazioni sull'esordio dei sintomi: anche all'interno di gruppi di pazienti con lunghezza dei geni simile, l'esordio dei sintomi può variare di decenni.Questa variazione ha portato gli scienziati ad osservare il temporale dell'Huntington nella speranza di comprendere, e potenzialmente cooptare, come la natura ritarda l'esordio dei sintomi. Gli scienziati ritengono che fattori genetici aggiuntivi siano coinvolti in questa variazione - e che parti del gene dell'huntingtina, di cui non parliamo normalmente, possano svolgere un ruolo importante.Piccoli Cambiamenti in un Grande GeneIl gene dell'huntingtina è uno dei più grandi geni del DNA umano - è costituito da circa 170.000 blocchi costituenti DNA uniti assieme. Sebbene l'attenzione è concentrata maggiormente sulle eccessive ripetizioni responsabili della malattia, queste ripetizioni costituiscono solamente una piccola parte dell'intero gene. La restante parte del gene è, in realtà, anche piena di informazioni che potrebbero influenzare l'insorgenza dei sintomi.Una specifica parte del gene, chiamata promotore, è in particolar modo ben posizionata ad influenzare l'esordio sintomatico. Il promotore è una particolare parte del gene deputata alla accensione e allo spegnimento del gene. Se immaginiamo il gene come un CD inserito in uno stereo, il promotore è l'interruttore dello stereo: così come utilizziamo l'interruttore per far suonare il CD, il promotore attiva il gene per produrre proteine.Piccoli cambiamenti dei promotori possono avere grossi effetti sui geni. Continuando la nostra analogia gene-CD, immaginiamo di avere apportato un piccolo cambiamento all'interruttore e di spostarlo sul lato inferiore del coperchio. In questo modo, mettendo l'interruttore in una parte non facilmente raggiungibile, questo relativamente piccolo cambiamento renderà più complesso far funzionare il CD. In modo simile, piccoli cambiamenti del promotore genetico - soprattutto cambiamenti che rendono il promotore difficilmente raggiungibile - possono rendere difficoltosa l'accensione del gene.Per le malattie genetiche come l'Huntington, questi cambiamenti possono avere importanti conseguenze.I Promotori Potrebbero Influenzare l'Esordio dei Sintomi?Un gruppo di scienziati dell'Università della British Columbia a Vancouver si chiedono se la variazione nel promotore del gene dell'Huntington sia uno dei fattori responsabile del momento in sintomi della malattia fanno la loro comparsa.Per rispondere a questa domanda, hanno osservato un tipo di promotore nel gene dell'huntingtina che ricorre in un gruppo molto ristretto di pazienti affetti dalla malattia. Questo raro promotore ha una piccolissima variazione rispetto il normale - al suo interno, solo uno dei circa 170.000 componenti del DNA del gene dell'Huntington è differente. Tuttavia, come nella nostra precedente analogia con il CD, questo piccolo cambiamento rende il promotore difficilmente accessibile. Di conseguenza, i geni dell'Huntington che utilizzano questo promotore come interruttore sono difficili da attivare, e producono meno proteine del normale. Potrebbe questa piccola variazione, gli scienziati si chiedono, essere sufficiente ad influenzare l'età di esordio sintomatico della malattia?Aspetta, Ci sto Vedendo DoppioTuttavia, rispondere a questa domanda non è così semplice come sembra. Anzi, è due volte più difficile di quanto avremmo potuto immaginare.La ragione di ciò è riconducibile ad una principale caratteristica del DNA umano. Ricordiamo che gli esseri umani ricevono alla nascita due copie della maggior parte dei geni (incluso il gene dell'Huntington) - una dalla madre e un'altra dal padre. Per gli individui con la malattia di Huntington, ogni cellula del corpo contiene, quindi, due copie del gene dell'Huntington: una copia con lunghezza normale ed un'altra copia con lunghezza eccessiva che causa la malattia.Entrambe le copie necessitano di un promotore così da poter essere attivate. Tuttavia, i promotori nei due geni non devono essere uguali. Questo significa che la copia - con lunghezza normale oppure con lunghezza eccessiva - può avere il raro promotore che gli scienziati vogliono studiare.Per chiedersi se questo promotore influenza l'età di esordio sintomatico nella malattia di Huntington, gli scienziati devono, in realtà, fare due domande separate: avere il raro promotore legato al gene dell'Huntington con lunghezza eccessiva influenza l'esordio sintomatico?E avere il promotore legato al gene con lunghezza normale influenza l'esordio sintomatico?Un Cambiamento, Due Diverse ConseguenzePertanto, cosa hanno scoperto gli scienziati quando hanno dovuto assorbire un carico doppio di lavoro per chiedere e rispondere a queste domande?Le risposte a queste domande potrebbero sorprenderti - perché sono opposte!Le persone con raro promotore legato al gene dell'Huntington con lunghezza eccessiva si ammalano almeno un decennio dopo rispetto a quanto atteso, mentre le persone con raro promotore legato alla copia di lunghezza normale si ammalano quasi quattro anni prima del previsto. Quindi, il raro promotore potrebbe ritardare oppure accelerare l'esordio sintomatico, a seconda della copia del gene dell'Huntington a cui è legato.Perché mai, dovrebbe essere questo il caso?La nostra analogia CD-geni può aiutarci a comprendere questi sorprendenti risultati. Poiché tutti noi abbiamo due copie del gene dell'Huntington, è come se le nostre cellule ascoltassero costantemente la musica proveniente da due lettori CD simultanei. Un CD (rappresentante il gene con lunghezza normale) fa suonare la canzone che le cellule hanno bisogno di ascoltare per stare in salute, mentre l'altro (rappresentante il gene con lunghezza eccessiva) fa suonare una melodia alterata che può coprire la canzone corretta.Se spostiamo l'interruttore dello stereo, rendiamo difficile far suonare un CD o l'altro. Quando diventa difficile accendere il CD di lunghezza eccessiva, le cellule stanno bene - perché possono ascoltare la canzone corretta ancora meglio senza un'altra melodia in competizione. Quando, invece, accendere il CD di lunghezza normale diventa non semplice, la conseguenza è che le cellule si ammalano - perché l'unica canzone lasciata suonare è la melodia in competizione. In effetti la scienza lavora esattamente con lo stesso principio: rendere difficoltosa l'attivazione del pericoloso gene dell'Huntington con lunghezza eccessiva ritarda l'esordio dei sintomi, mentre rendere difficile l'accensione del gene dell'Huntington con lunghezza normale accelera l'esordio sintomatico. Modificare il promotore del gene dell'Huntington ha, pertanto, il potere di alterare l'esordio dei sintomi in entrambe le direzioni.Note di CautelaPurtroppo, come per la maggior parte degli studi di ricerca, ci sono alcune cose da considerare prima di applicare queste scoperte con i pazienti e le famiglie.Molto importante, la versione del promotore del gene dell'Huntington che gli scienziati hanno studiato è molto rara. Poiché solo una piccola parte della popolazione affetta dalla malattia presenta questa variazione genetica a livello del promotore, i nuovi risultati non potrebbero essere direttamente applicati alla maggior parte dei malati di Huntington.Un altro dato da considerare è che i ricercatori hanno coinvolto nello studio gruppi di pazienti con esordio dei sintomi molto precoce o molto tardivo. Perché hanno fatto questa selezione invece di semplicemente osservare tutti i pazienti?Immaginiamo che tu sia interessato alla ricerca delle variazioni genetiche che rendono le persone molto alte. Pensi di avere più fortuna nel ricercare questa rara variazione in un gruppo random di persone, o nella squadra di basket dei Los Angeles Lakers? Molto probabilmente, sarebbe meglio iniziare con i giocatori di basket che tendono ad essere più alti della norma.Questo è quello che ha fatto il team di scienziati - hanno incluso nel campione di popolazione pazienti affetti da MH con esordio dei sintomi molto precoce o molto tardivo. In questo modo hanno avuto maggiori possibilità di trovare rare variazioni che cambiano il momento di esordio dell'Huntington.Tuttavia, nell'osservare un altro gruppo di pazienti senza un gran numero di casi con esordio sintomatico precoce o tardivo, gli scienziati non hanno riscontrato lo stesso effetto.Queste sono le fasi iniziali della ricerca, e c'è ancora molto lavoro da fare. Potremmo aver bisogno di trovare più variazioni genetiche comuni vicine al gene della MH, o ricercare interazioni tra più di una variazione, prima di poter accuratamente predire l'esordio della patologia attraverso la genetica. Tuttavia, questo studio è un'importante prova che è possibile ritrovare variazioni genetiche modificanti l'età di esordio dell'Huntington.Può Questa Ricerca Aiutarci nella Ricerca di Terapie per la MH?Nonostante queste cautele, questa nuova ricerca è molto interessante e suggerisce importanti idee.Sottolinea che entrambi i geni della MH con lunghezza normale o eccessiva influenzano l'esordio dei sintomi, e che l'equilibrio tra questi due geni è importante nella ricerca di nuove terapie.Inoltre, questa ricerca ha importanti implicazioni per un interessante tipo di terapia chiamata "silenziamento genico". Il silenziamento genico è esattamente quello che sembra - un modo per spegnere (silenziare) i geni umani. Questo metodo risulta, però, difficile nell'Huntington perché ci sono due copie del gene (una sana e una anomala). La presente ricerca suggerisce che spegnere entrambe i geni della MH potrebbe ritardare l'esordio sintomatico, e che in particolare spegnere la copia con lunghezza eccessiva potrebbe essere ancora più efficace.In conclusione, questa ricerca ci aiuta a capire cosa influenza l'esordio dei sintomi dell'Huntington, e guida la ricerca di terapie efficaci per la malattia.

La strada si illumina: Un nuovo biomarcatore per la Malattia di Huntington

2015-05-20 16:17
Nella Malattia di Huntington, le cellule del cervello iniziano a morire molto prima che insorgano i sintomi della malattia. Sfortunatamente, strumenti adatti per monitorare gli iniziali cambiamenti cerebrali – e testare se le nuove terapie li rallentino o fermino – precedentemente non erano disponibili. Uno strumento sviluppato di recente, tuttavia, con l’obiettivo di superare questo problema, probabilmente significa grandi cambiamenti per il modo in cui tracciamo la Malattia di Huntigton.I sintomi nella Malattia di Huntington sono causati dalla morte di cellule cerebrali in parti specifiche del cervello. Una delle curiose caratteristiche della malattia, però, è che sintomi esteriori di solito non compaiono finché un buon numero di cellule non sono già morte. Esiste, quindi, un grande scollamento tra i tempi dei cambiamenti del cervello ed i sintomi esteriori dell’Huntington.Tale scollamento rende il trattamento tempestivo e proattivo della Malattia di Huntington veramente importante. Per capire perché, immaginiamo l’Huntington come un incendio che divampa all’interno di un edificio. Se nessuno chiama i vigili del fuoco finché metà dell’edificio non si è carbonizzato, per quando la squadra antincendio sarà arrivata così tanta parte dello stabile sarà andata persa che neanche il massimo sforzo lo salverà.Trattare in modo efficace la Malattia di Huntington, pertanto, quasi certamente richiederà di intervenire prima che la perdita di cellule cerebrali provochi sintomi esteriori. Sfortunatamente, non esistono ancora strumenti adeguati per rilevare i cambiamenti cerebrali nelle prime fasi dell’Huntington. Questa mancanza di strumenti è un problema, perché significa che i medici e gli scienziati sono essenzialmente ciechi in merito a ciò che sta succedendo nel cervello nelle prime fasi della malattia.Ritornando alla nostra analogia con l’incendio, cercare di trattare la Malattia di Huntington non riuscendo a vedere gli iniziali cambiamenti nel cervello è come cercare di domare le fiamme con gli occhi chiusi. Se non si può vedere il fuoco, non si può sapere se lo si sta fermando – o se invece si sta puntando l’idrante nella direzione completamente sbagliata. Allo stesso modo, se i dottori non possono vedere i cambiamenti cerebrali iniziali nella Malattia di Huntington, non potranno dire con precisione se le nuove terapie prevengono o rallentano questi cambiamenti. Ciò significa che essi devono trascorrere tempo prezioso – tempo che gli individui con questa malattia non hanno – aspettando lo sviluppo di sintomi esteriori prima di determinare se un trattamento abbia qualche speranza di funzionare.Per evitare questo gioco di attesa, abbiamo urgente bisogno di strumenti per rilevare gli iniziali cambiamenti cerebrali nella Malattia di Huntington. Proprio come gli strumenti per monitorare la temperatura delle fiamme forniscono informazioni importanti sullo stato dell’incendio, così gli strumenti per monitorare i primi cambiamenti del cervello nell’Huntington forniscono importanti informazioni circa lo stato della malattia.Segno, segno, Ovunque un segnoIn clinica, tali strumenti di monitoraggio sono conosciuti come “biomarcatori”. I biomarcatori danno segni o segnali di ciò che sta accadendo in malattie come quella di Huntington. Possono essere qualsiasi tipo di test – dalle analisi del sangue a test sul pensiero o scansioni cerebrali ed altro ancora – ma tutti loro hanno una cosa in comune: essi misurano qualcosa di concreto circa la malattia. Un buon biomarcatore ci permette di monitorare lo stato della malattia, il che è importante per prevedere la progressione o dire se il trattamento sta funzionando.Da un punto di vista pratico, dunque, i biomarcatori sono davvero importanti per la comunità Huntington perché possono rendere la sperimentazione di nuovi farmaci più veloce e affidabile. Avere buoni biomarcatori potrebbe essere una potente arma nella lotta contro la malattia.Un Biomarcatore per PDE10Fortunatamente, un buon biomarcatore dei cambiamenti cerebrali iniziali nella Malattia di Huntington può trovarsi appena oltre l’orizzonte. Il nuovo biomarcatore è focalizzato sulla PDE10 – una proteina del cervello che ha già fatto un tuffo nella comunità di ricerca di Huntington. Gli scienziati pensano che la PDE10 aiuti le cellule cerebrali a comunicare tra di loro e che potrebbe essere un buon bersaglio f per la malatarmacologicotia. Negli animali, i farmaci mirati-PDE10 migliorano la sopravvivenza delle cellule cerebrali e ritardano l’insorgenza dei sintomi simili a quelli dell’Huntington. Nella clinica, una sperimentazione in corso che recluta soggetti sta ora testando se i farmaci mirati-PDE10 migliorano i sintomi negli umani con MH.Due caratteristiche rendono la PDE10 particolarmente adatta come biomarcatore per la Malattia di Huntington. In primo luogo, si trova quasi esclusivamente in alcune parti del cervello in cui le cellule cerebrali muoiono nella Malattia di Huntington. Come biomarcatore, dunque, darebbe informazioni specifiche su aree problematiche della malattia. In secondo luogo, sebbene queste cellule cerebrali producano molta PDE10, esse cominciano a produrne sempre meno prima di morire per l’Huntington. Un biomarcatore PDE10, quindi, fornirebbe informazioni sulle cellule cerebrali che sono malate, ma non ancora morte.Insieme, questi due elementi di informazione darebbero alla PDE10 il potenziale per essere davvero un potente biomarcatore – uno che permetterebbe ai medici di monitorare in particolare la salute delle cellule cerebrali a rischio nella Malattia di Huntington, prima che i sintomi esteriori si sviluppino.Brilla, Piccolo Biomarcatore, BrillaCon questa idea in mente, gli scienziati della Pfizer hanno creato un biomarcatore PDE10 per il rilevamento delle modifiche cerebrali iniziali nella Malattia di Huntington.Essenzialmente, il nuovo biomarcatore è una sostanza selettiva e appiccicosa che si attacca saldamente alla PDE10 ma non ad altre proteine nel corpo. È importante sottolineare che questa sostanza selettiva e appiccicosa ha minuscoli frammenti luminosi attaccati ad essa. Anche se piccoli, questi frammenti luminosi sono una grande aggiunta: permettono agli scienziati di rilevare, usando una speciale macchina fotografica, la sostanza ovunque vada. La sostanza in quanto tale è sicura, così gli scienziati possono somministrarla agli individui con Malattia di Huntington – e poi guardare dove si dirige all’interno del corpo umano. Gran parte del nuovo biomarcatore finisce attaccato alla PDE10 nelle cellule cerebrali, il che significa che esso si accumula esattamente nelle aree del cervello che noi vogliamo osservare nella Malattia di Huntington. In queste aree, cellule sane (con molta PDE10) brillano più luminose delle cellule malate (con solo poca PDE10) in pericolo di morte. Misurando la luminosità del biomarcatore che brilla con una macchina fotografica speciale, di conseguenza, gli scienziati possono monitorare nel corso del tempo la salute di queste cellule cerebrali a rischio.Mettendolo alla provaGli scienziati della Pfizer hanno inserito questo nuovo strumento per una prova pratica in uno studio pubblicato sul Journal of American Medical Association.Nel loro studio, gli scienziati hanno fotografato zone vulnerabili del cervello di Huntington illuminate dal loro nuovo biomarcatore brillante, e hanno guardato da vicino le immagini per vedere se le regioni sembravano differenti in individui con o senza Malattia iniziale di Huntington. È importante sottolineare che gli individui con l’Huntington in questo studio avevano la malattia davvero allo stadio iniziale: o solo lievi sintomi o nessun sintomo.Quando gli scienziati hanno analizzato le immagini, hanno scoperto che le regioni del cervello dei diversi gruppi di soggetti, sembravano effettivamente molto diversi – anche se non c’erano evidenti differenze nei sintomi esteriori tra soggetti con e senza Malattia di Huntington. In particolare, per importanti regioni del cervello, il bagliore proveniente dal biomarcatore PDE10 era più brillante nei volontari sani che nelle persone con MH. C’era, quindi, una forte relazione tra la luminosità del nuovo biomarcatore PDE10 e l’estensione della malattia. Tale relazione era molto più forte di quanto gli scienziati erano in grado di rilevare con gli strumenti esistenti.Sulla base di questi risultati, gli scienziati credono che il loro nuovo biomarcatore sia sensibile ai cambiamenti cerebrali iniziali nella MH.Come ci aiuterà tutto questo?Il biomarcatore PDE10 potrebbe essere uno strumento davvero potente per la comunità Huntington, perché offre un modo semplice e accurato per monitorare i cambiamenti cerebrali iniziali nella malattia. Un miglior monitoraggio della malattia consente di valutare se un potenziale trattamento sta funzionando, sia in modo più semplice sia in modo più preciso, il che accelera le sperimentazioni cliniche. Perciò, anche se il biomarcatore di per sé non è un trattamento, potrebbe direttamente migliorare e accelerare la ricerca di nuove terapie per Huntington.Tale biomarcatore, inoltre, potrebbe consentire ai medici di prevedere quando un individuo con Huntington presintomatico inizierà a soffrire la malattia sintomatica. Tale previsione sarebbe preziosa sia per gli studi clinici (dove è importante testare terapie nei pazienti il cui stato esatto della malattia è noto) sia per le persone che vivono all’ombra di un’incombente malattia sintomatica.La linea di fondoÈ incoraggiante vedere che un’azienda farmaceutica grande e dotata di risorse adeguate abbia investito nell’esecuzione di sperimentazioni cliniche efficienti ed efficaci per la Malattia di Huntington. Anche se gli scienziati della Pfizer devono svolgere più lavoro per verificare la sensibilità del loro nuovi biomarcatore, i potenziali benefici di questo nuovo strumento di ricerca per le terapie di Huntington sono chiari. Su tutta la linea, lo sviluppo e la validazione di buoni biomarcatori accelererà la ricerca per un trattamento efficace.

La strada si illumina: Un nuovo biomarcatore per la Malattia di Huntington

2015-05-20 08:05
Nella Malattia di Huntington, le cellule del cervello iniziano a morire molto prima che insorgano i sintomi della malattia. Sfortunatamente, strumenti adatti per monitorare gli iniziali cambiamenti cerebrali – e testare se le nuove terapie li rallentino o fermino – precedentemente non erano disponibili. Uno strumento sviluppato di recente, tuttavia, con l’obiettivo di superare questo problema, probabilmente significa grandi cambiamenti per il modo in cui tracciamo la Malattia di Huntigton.I sintomi nella Malattia di Huntington sono causati dalla morte di cellule cerebrali in parti specifiche del cervello. Una delle curiose caratteristiche della malattia, però, è che sintomi esteriori di solito non compaiono finché un buon numero di cellule non sono già morte. Esiste, quindi, un grande scollamento tra i tempi dei cambiamenti del cervello ed i sintomi esteriori dell’Huntington.Tale scollamento rende il trattamento tempestivo e proattivo della Malattia di Huntington veramente importante. Per capire perché, immaginiamo l’Huntington come un incendio che divampa all’interno di un edificio. Se nessuno chiama i vigili del fuoco finché metà dell’edificio non si è carbonizzato, per quando la squadra antincendio sarà arrivata così tanta parte dello stabile sarà andata persa che neanche il massimo sforzo lo salverà.Trattare in modo efficace la Malattia di Huntington, pertanto, quasi certamente richiederà di intervenire prima che la perdita di cellule cerebrali provochi sintomi esteriori. Sfortunatamente, non esistono ancora strumenti adeguati per rilevare i cambiamenti cerebrali nelle prime fasi dell’Huntington. Questa mancanza di strumenti è un problema, perché significa che i medici e gli scienziati sono essenzialmente ciechi in merito a ciò che sta succedendo nel cervello nelle prime fasi della malattia.Ritornando alla nostra analogia con l’incendio, cercare di trattare la Malattia di Huntington non riuscendo a vedere gli iniziali cambiamenti nel cervello è come cercare di domare le fiamme con gli occhi chiusi. Se non si può vedere il fuoco, non si può sapere se lo si sta fermando – o se invece si sta puntando l’idrante nella direzione completamente sbagliata. Allo stesso modo, se i dottori non possono vedere i cambiamenti cerebrali iniziali nella Malattia di Huntington, non potranno dire con precisione se le nuove terapie prevengono o rallentano questi cambiamenti. Ciò significa che essi devono trascorrere tempo prezioso – tempo che gli individui con questa malattia non hanno – aspettando lo sviluppo di sintomi esteriori prima di determinare se un trattamento abbia qualche speranza di funzionare.Per evitare questo gioco di attesa, abbiamo urgente bisogno di strumenti per rilevare gli iniziali cambiamenti cerebrali nella Malattia di Huntington. Proprio come gli strumenti per monitorare la temperatura delle fiamme forniscono informazioni importanti sullo stato dell’incendio, così gli strumenti per monitorare i primi cambiamenti del cervello nell’Huntington forniscono importanti informazioni circa lo stato della malattia.Segno, segno, Ovunque un segnoIn clinica, tali strumenti di monitoraggio sono conosciuti come “biomarcatori”. I biomarcatori danno segni o segnali di ciò che sta accadendo in malattie come quella di Huntington. Possono essere qualsiasi tipo di test – dalle analisi del sangue a test sul pensiero o scansioni cerebrali ed altro ancora – ma tutti loro hanno una cosa in comune: essi misurano qualcosa di concreto circa la malattia. Un buon biomarcatore ci permette di monitorare lo stato della malattia, il che è importante per prevedere la progressione o dire se il trattamento sta funzionando.Da un punto di vista pratico, dunque, i biomarcatori sono davvero importanti per la comunità Huntington perché possono rendere la sperimentazione di nuovi farmaci più veloce e affidabile. Avere buoni biomarcatori potrebbe essere una potente arma nella lotta contro la malattia.Un Biomarcatore per PDE10Fortunatamente, un buon biomarcatore dei cambiamenti cerebrali iniziali nella Malattia di Huntington può trovarsi appena oltre l’orizzonte. Il nuovo biomarcatore è focalizzato sulla PDE10 – una proteina del cervello che ha già fatto un tuffo nella comunità di ricerca di Huntington. Gli scienziati pensano che la PDE10 aiuti le cellule cerebrali a comunicare tra di loro e che potrebbe essere un buon bersaglio f per la malatarmacologicotia. Negli animali, i farmaci mirati-PDE10 migliorano la sopravvivenza delle cellule cerebrali e ritardano l’insorgenza dei sintomi simili a quelli dell’Huntington. Nella clinica, una sperimentazione in corso che recluta soggetti sta ora testando se i farmaci mirati-PDE10 migliorano i sintomi negli umani con MH.Due caratteristiche rendono la PDE10 particolarmente adatta come biomarcatore per la Malattia di Huntington. In primo luogo, si trova quasi esclusivamente in alcune parti del cervello in cui le cellule cerebrali muoiono nella Malattia di Huntington. Come biomarcatore, dunque, darebbe informazioni specifiche su aree problematiche della malattia. In secondo luogo, sebbene queste cellule cerebrali producano molta PDE10, esse cominciano a produrne sempre meno prima di morire per l’Huntington. Un biomarcatore PDE10, quindi, fornirebbe informazioni sulle cellule cerebrali che sono malate, ma non ancora morte.Insieme, questi due elementi di informazione darebbero alla PDE10 il potenziale per essere davvero un potente biomarcatore – uno che permetterebbe ai medici di monitorare in particolare la salute delle cellule cerebrali a rischio nella Malattia di Huntington, prima che i sintomi esteriori si sviluppino.Brilla, Piccolo Biomarcatore, BrillaCon questa idea in mente, gli scienziati della Pfizer hanno creato un biomarcatore PDE10 per il rilevamento delle modifiche cerebrali iniziali nella Malattia di Huntington.Essenzialmente, il nuovo biomarcatore è una sostanza selettiva e appiccicosa che si attacca saldamente alla PDE10 ma non ad altre proteine nel corpo. È importante sottolineare che questa sostanza selettiva e appiccicosa ha minuscoli frammenti luminosi attaccati ad essa. Anche se piccoli, questi frammenti luminosi sono una grande aggiunta: permettono agli scienziati di rilevare, usando una speciale macchina fotografica, la sostanza ovunque vada. La sostanza in quanto tale è sicura, così gli scienziati possono somministrarla agli individui con Malattia di Huntington – e poi guardare dove si dirige all’interno del corpo umano. Gran parte del nuovo biomarcatore finisce attaccato alla PDE10 nelle cellule cerebrali, il che significa che esso si accumula esattamente nelle aree del cervello che noi vogliamo osservare nella Malattia di Huntington. In queste aree, cellule sane (con molta PDE10) brillano più luminose delle cellule malate (con solo poca PDE10) in pericolo di morte. Misurando la luminosità del biomarcatore che brilla con una macchina fotografica speciale, di conseguenza, gli scienziati possono monitorare nel corso del tempo la salute di queste cellule cerebrali a rischio.Mettendolo alla provaGli scienziati della Pfizer hanno inserito questo nuovo strumento per una prova pratica in uno studio pubblicato sul Journal of American Medical Association.Nel loro studio, gli scienziati hanno fotografato zone vulnerabili del cervello di Huntington illuminate dal loro nuovo biomarcatore brillante, e hanno guardato da vicino le immagini per vedere se le regioni sembravano differenti in individui con o senza Malattia iniziale di Huntington. È importante sottolineare che gli individui con l’Huntington in questo studio avevano la malattia davvero allo stadio iniziale: o solo lievi sintomi o nessun sintomo.Quando gli scienziati hanno analizzato le immagini, hanno scoperto che le regioni del cervello dei diversi gruppi di soggetti, sembravano effettivamente molto diversi – anche se non c’erano evidenti differenze nei sintomi esteriori tra soggetti con e senza Malattia di Huntington. In particolare, per importanti regioni del cervello, il bagliore proveniente dal biomarcatore PDE10 era più brillante nei volontari sani che nelle persone con MH. C’era, quindi, una forte relazione tra la luminosità del nuovo biomarcatore PDE10 e l’estensione della malattia. Tale relazione era molto più forte di quanto gli scienziati erano in grado di rilevare con gli strumenti esistenti.Sulla base di questi risultati, gli scienziati credono che il loro nuovo biomarcatore sia sensibile ai cambiamenti cerebrali iniziali nella MH.Come ci aiuterà tutto questo?Il biomarcatore PDE10 potrebbe essere uno strumento davvero potente per la comunità Huntington, perché offre un modo semplice e accurato per monitorare i cambiamenti cerebrali iniziali nella malattia. Un miglior monitoraggio della malattia consente di valutare se un potenziale trattamento sta funzionando, sia in modo più semplice sia in modo più preciso, il che accelera le sperimentazioni cliniche. Perciò, anche se il biomarcatore di per sé non è un trattamento, potrebbe direttamente migliorare e accelerare la ricerca di nuove terapie per Huntington.Tale biomarcatore, inoltre, potrebbe consentire ai medici di prevedere quando un individuo con Huntington presintomatico inizierà a soffrire la malattia sintomatica. Tale previsione sarebbe preziosa sia per gli studi clinici (dove è importante testare terapie nei pazienti il cui stato esatto della malattia è noto) sia per le persone che vivono all’ombra di un’incombente malattia sintomatica.La linea di fondoÈ incoraggiante vedere che un’azienda farmaceutica grande e dotata di risorse adeguate abbia investito nell’esecuzione di sperimentazioni cliniche efficienti ed efficaci per la Malattia di Huntington. Anche se gli scienziati della Pfizer devono svolgere più lavoro per verificare la sensibilità del loro nuovi biomarcatore, i potenziali benefici di questo nuovo strumento di ricerca per le terapie di Huntington sono chiari. Su tutta la linea, lo sviluppo e la validazione di buoni biomarcatori accelererà la ricerca per un trattamento efficace.

Annunciato trial clinico per la Malattia di Huntington: farmaco per l' abbassamento dei livelli di huntintina entra in Fase I di sperimentazione nel 2015

2014-12-16 23:28
Una nuova sperimentazione clinica appena annunciata per il 2015 ha l' obiettivo di testare una terapia di "abbassamento dei livelli di huntintina", chiamata oligonucleotide antisenso (ASO), che attacca direttamente l' huntintina mutata. Siamo estremamente entusiasti: è la prima sperimentazione umana di sempre per la MH che mira a combattere la MH alla radice del problema, e ha mostrato risultati promettenti nei modelli animali. Qual è la novità?Un potenziale farmaco che ha come target il gene MHLa sperimentazione clinica annunciata rappresenta una collaborazione tra la californiana Isis Pharmaceuticals e il gigante farmaceutico svizzero Roche. Il farmaco, chiamato ASO-HTT-Rx, è un composto che mira a trattare la MH mirando il gene stesso.Il nucleo del problema nella MH risiede in un tratto di DNA difettoso, un tratto 'extra' di triplette CAG nel gene huntintina. Le istruzioni contenute nel gene mutato vengono dapprima copiate in una copia intermedia del DNA detta 'messaggero', da cui viene prodotta la proteina dannosa. Quindi, é il gene mutato la radice del problema, e questo perché le cellule utilizzano le informazioni contenute nel gene per produrre una proteina dannosa.La strategia alla base di ASO-HTT-Rx consiste nel "colpire il messaggero", attaccando lo step intermedio tra il gene e la proteina provocando la distruzione della copia messeggero.Questi tipi di farmaci sono chiamati 'oligonucleotidi antisenso", o ASO. Sono molecole sintetiche simil-DNA che posson entrare nelle cellule, attaccarsi al messaggio RNA dell' huntintina mutata, e causare la sua degradazione. Se dovesse funzionare come ci si attende, questa terapia bloccherà la produzione della proteina huntintina - una strategia "di abbassamento dell' huntintina" che, nel lungo periodo, avrebbe il potenziale di rallentare o bloccare la progressione della malattia.Ogni ASO ha una struttura di base che può essere ottimizzata per consentirgli di aderire al messaggero target corretto (quello mutato), ignorando le migliaia di altri messaggeri contenuti nella cellula. Funziona un po' come quando si va al negozio di ferramenta per fare una copia di una chiave, l'impiegato sceglie una chiave vergine simile alla vostra e quindi forgia la corretta sequenza di scanalature che si incastra perfettamente nella vostra serratura, e non nelle serrature dei vostri vicini. Nel caso degli ASOs, gli scienziati di Isis utilizzano una delle loro molecole 'portanti' e la personalizzano, permettendo al farmaco di attaccare solo il messaggero Huntintina.Tutto questo suona come una tecnologia all' avanguardia, ma la grande notizia è che Isis ha già testato farmaci a base di ASO in cervelli umani, in trattamenti sperimentali per la SLA (malattia del motoneurone o di Lou Gehrig) e la SMA (atrofia muscolare spinale), e non sono stati segnalati problemi di sicurezza.Modalità di somministrazione del farmacoUna delle maggiori differenze tra gli ASOs e i trattamenti farmacologici convenzionali consiste nel fatto che non possono essere somministrati per via orale come una pillola, ma devono essere introdotti direttamente nel sistema nervoso.Per entrare nel cervello, l' ASO-HTT-Rx verrà somministrato attraverso un ago inserito nella cavità piena di liquido sotto la parte inferiore della spina dorsale. Qualora ciò sembrasse estremo, si tenga presente che questo metodo è abitualmente utilizzato in molti settori della medicina. Una strategia simile è usata dagli oncologi per sottoporre a chemioterapia i pazienti con tumori al cervello. Ancora più comunemente, a molte donne viene somministrata in modo analogo l' 'epidurale' per ridurre il dolore durante il parto.Un vantaggio importante di farmaci come l' ASO-HTT-Rx è che i ricercatori credono che possa essere somministrato in modo intermittente ed essere ancora efficace. Gli scienziati hanno soprannominato questo tipo di trattamento discontinuo nella MH, una 'vacanza dall' huntintina'; con l'obiettivo di fornire al cervello una pausa dai danni causati dalla proteina huntintina mutata.Una volta iniettato nel fluido spinale, ci vogliono circa 4 a 6 settimane perché l' ASO-HTT-Rx faccia effetto, e da studi su animali riteniamo che il silenziamento dell' huntintina possa durare circa 4 mesi. Al momento, lo studio è progettato in modo che i pazienti ricevano il trattamento farmacologico una volta al mese.La sicurezza prima di tuttoLa decisione di portare avanti una sperimentazione clinica a partire dal 2015 è il risultato di più di dieci anni di lavoro che ha coinvolto molti ricercatori sia in università che nelle aziende. Quando trattati con l' ASO-HTT-Rx, i topi di laboratorio, modelli di Huntington, mostrano robusti benefici - anche se trattati con ASOs dopo che cominciano a mostrare i sintomi della malattia si rilevano miglioramenti nel loro cervello e nel comportamento.I ricercatori di Isis e la Professoressa Sarah Tabrizi, docente all' University College di Londra e responsabile globale degli studi sull' ASO-HTT-Rx, sottolineano che questo primo studio clinico è stato progettato specificamente per valutare la sua sicurezza.Questo è un punto critico. Per quanto eccitanti siano queste evidenze, la prima sperimentazione prevista è strettamente studiata per capire se il farmaco è sicuro. Iniettare direttamente qualsiasi composto nel sistema nervoso non può esser fatto alla leggera - tutti i potenziali rischi e gli effetti collaterali devono essere completamente esaminati in un piccolo numero di pazienti volontari.Anatomia di un trial clinicoTutte le fasi I dei trial clinici mirano in primo luogo a valutare la sicurezza e la tollerabilità di nuovi farmaci. Ciò significa che un piccolo gruppo di pazienti (probabilmente circa 36) sarà trattato con quantità di ASO-HTT-Rx differenti, al fine di determinare se il farmaco ha effetti collaterali, e per aiutare a trovare la dose ottimale.Circa il 25% dei pazienti coinvolti riceveranno una iniezione placebo (una sostanza che non contiene alcun farmaco) e costituiranno un gruppo di confronto. I medici monitoreranno i sintomi dei pazienti in risposta al trattamento, ma l'obiettivo principale di questo studio rimarrà quello di valutare se il nuovo farmaco è sicuro.Una volta che un farmaco è stato ritenuto sicuro in fase I, può passare alla fase II. E' in questa seconda fase che i medici possono reclutare un maggior numero di pazienti e cominciare ad esaminare quanto efficace sia il farmaco nel trattare i sintomi della malattia. Dopo aver stabilito sicurezza e dose nel primo trial, i ricercatori possono ora chiedersi, 'questo trattamento migliora (o peggiora!) i sintomi della malattia di Huntington'?Se anche i risultati dello studio di Fase II dovessero essere positivi, uno studio di Fase III coinvolgerebbe un maggior numero di pazienti, con lo scopo di esaminare attentamente gli effetti collaterali del farmaco, la sua efficacia e la sicurezza. Un trial di fase III di successo è il tipo di risultato di cui le aziende farmaceutiche hanno bisogno perché un farmaco venga approvato dalle agenzie nazionali di regolamentazione.Che cosa significa questo per i pazienti MH?L'intero processo per portare un farmaco sul mercato necessita anni, anche se tutto va perfettamente. Se l' ASO-HTT-Rx risultasse essere al sicuro nello studio di fase I appena annunciato, questo primo risultato sarebbe solo l'inizio di un lungo cammino in clinica. Ogni trial lungo tale percorso, fasi I, II e III, coinvolgerà un numero relativamente piccolo di pazienti 'trattati' col farmaco. Inoltre, in ciascuno di questi studi, alcuni dei volontari riceveranno un trattamento con placebo in modo da poter esser considerati come termine di paragone per i pazienti trattati con l' HTT-ASO-Rx.I pazienti per la fase I di sperimentazione dell' HTT-ASO-Rx saranno reclutati da pochi centri medici in Europa e in Canada. Una piccola serie di selezionati centri di ricerca sulla MH, che saran annunciati all' inizio del 2015, cercherà di reclutare i partecipanti al trial. Saranno reclutate persone nelle prime fasi della malattia, ma informazioni specifiche riguardo i criteri di selezione, i luoghi e le tempistiche non sono ancora state rese pubbliche. Sappiamo per certo che una pianificazione dettagliata sta prendendo forma dietro le quinte, e che ognuno sta lavorando duramente per far in modo che questa sperimentazione venga avviata il più rapidamente possibile.Sicurezza, incertezza, speranzaIn sintesi, siamo entusiasti che la prima sperimentazione umana di un farmaco che ha come bersaglio la causa principale della malattia di Huntington inizierà già il prossimo anno. Questo entusiasmo è mitigato dalla consapevolezza che questo primo trial riguarda in toto la sicurezza, coinvolge solo un piccolo numero di pazienti, e che molti dettagli dello studio sono ancora incerti.Farmaci simili all' ASO-HTT-Rx hanno in modo sicuro ripristinato comportamenti sani nei modelli animali della MH, e spostare il trattamento agli esseri umani è un passo emozionante per tutta la comunità dei malati e delle loro famiglie. Seguiremo i progressi del trial con un occhio attento, con la speranza di poter fornire dosi intermittenti di cauto ottimismo.

Annunciato trial clinico per la Malattia di Huntington: farmaco per l' abbassamento dei livelli di huntintina entra in Fase I di sperimentazione nel 2015

2014-12-16 07:04
Una nuova sperimentazione clinica appena annunciata per il 2015 ha l' obiettivo di testare una terapia di "abbassamento dei livelli di huntintina", chiamata oligonucleotide antisenso (ASO), che attacca direttamente l' huntintina mutata. Siamo estremamente entusiasti: è la prima sperimentazione umana di sempre per la MH che mira a combattere la MH alla radice del problema, e ha mostrato risultati promettenti nei modelli animali. Qual è la novità?Un potenziale farmaco che ha come target il gene MHLa sperimentazione clinica annunciata rappresenta una collaborazione tra la californiana Isis Pharmaceuticals e il gigante farmaceutico svizzero Roche. Il farmaco, chiamato ASO-HTT-Rx, è un composto che mira a trattare la MH mirando il gene stesso.Il nucleo del problema nella MH risiede in un tratto di DNA difettoso, un tratto 'extra' di triplette CAG nel gene huntintina. Le istruzioni contenute nel gene mutato vengono dapprima copiate in una copia intermedia del DNA detta 'messaggero', da cui viene prodotta la proteina dannosa. Quindi, é il gene mutato la radice del problema, e questo perché le cellule utilizzano le informazioni contenute nel gene per produrre una proteina dannosa.La strategia alla base di ASO-HTT-Rx consiste nel "colpire il messaggero", attaccando lo step intermedio tra il gene e la proteina provocando la distruzione della copia messeggero.Questi tipi di farmaci sono chiamati 'oligonucleotidi antisenso", o ASO. Sono molecole sintetiche simil-DNA che posson entrare nelle cellule, attaccarsi al messaggio RNA dell' huntintina mutata, e causare la sua degradazione. Se dovesse funzionare come ci si attende, questa terapia bloccherà la produzione della proteina huntintina - una strategia "di abbassamento dell' huntintina" che, nel lungo periodo, avrebbe il potenziale di rallentare o bloccare la progressione della malattia.Ogni ASO ha una struttura di base che può essere ottimizzata per consentirgli di aderire al messaggero target corretto (quello mutato), ignorando le migliaia di altri messaggeri contenuti nella cellula. Funziona un po' come quando si va al negozio di ferramenta per fare una copia di una chiave, l'impiegato sceglie una chiave vergine simile alla vostra e quindi forgia la corretta sequenza di scanalature che si incastra perfettamente nella vostra serratura, e non nelle serrature dei vostri vicini. Nel caso degli ASOs, gli scienziati di Isis utilizzano una delle loro molecole 'portanti' e la personalizzano, permettendo al farmaco di attaccare solo il messaggero Huntintina.Tutto questo suona come una tecnologia all' avanguardia, ma la grande notizia è che Isis ha già testato farmaci a base di ASO in cervelli umani, in trattamenti sperimentali per la SLA (malattia del motoneurone o di Lou Gehrig) e la SMA (atrofia muscolare spinale), e non sono stati segnalati problemi di sicurezza.Modalità di somministrazione del farmacoUna delle maggiori differenze tra gli ASOs e i trattamenti farmacologici convenzionali consiste nel fatto che non possono essere somministrati per via orale come una pillola, ma devono essere introdotti direttamente nel sistema nervoso.Per entrare nel cervello, l' ASO-HTT-Rx verrà somministrato attraverso un ago inserito nella cavità piena di liquido sotto la parte inferiore della spina dorsale. Qualora ciò sembrasse estremo, si tenga presente che questo metodo è abitualmente utilizzato in molti settori della medicina. Una strategia simile è usata dagli oncologi per sottoporre a chemioterapia i pazienti con tumori al cervello. Ancora più comunemente, a molte donne viene somministrata in modo analogo l' 'epidurale' per ridurre il dolore durante il parto.Un vantaggio importante di farmaci come l' ASO-HTT-Rx è che i ricercatori credono che possa essere somministrato in modo intermittente ed essere ancora efficace. Gli scienziati hanno soprannominato questo tipo di trattamento discontinuo nella MH, una 'vacanza dall' huntintina'; con l'obiettivo di fornire al cervello una pausa dai danni causati dalla proteina huntintina mutata.Una volta iniettato nel fluido spinale, ci vogliono circa 4 a 6 settimane perché l' ASO-HTT-Rx faccia effetto, e da studi su animali riteniamo che il silenziamento dell' huntintina possa durare circa 4 mesi. Al momento, lo studio è progettato in modo che i pazienti ricevano il trattamento farmacologico una volta al mese.La sicurezza prima di tuttoLa decisione di portare avanti una sperimentazione clinica a partire dal 2015 è il risultato di più di dieci anni di lavoro che ha coinvolto molti ricercatori sia in università che nelle aziende. Quando trattati con l' ASO-HTT-Rx, i topi di laboratorio, modelli di Huntington, mostrano robusti benefici - anche se trattati con ASOs dopo che cominciano a mostrare i sintomi della malattia si rilevano miglioramenti nel loro cervello e nel comportamento.I ricercatori di Isis e la Professoressa Sarah Tabrizi, docente all' University College di Londra e responsabile globale degli studi sull' ASO-HTT-Rx, sottolineano che questo primo studio clinico è stato progettato specificamente per valutare la sua sicurezza.Questo è un punto critico. Per quanto eccitanti siano queste evidenze, la prima sperimentazione prevista è strettamente studiata per capire se il farmaco è sicuro. Iniettare direttamente qualsiasi composto nel sistema nervoso non può esser fatto alla leggera - tutti i potenziali rischi e gli effetti collaterali devono essere completamente esaminati in un piccolo numero di pazienti volontari.Anatomia di un trial clinicoTutte le fasi I dei trial clinici mirano in primo luogo a valutare la sicurezza e la tollerabilità di nuovi farmaci. Ciò significa che un piccolo gruppo di pazienti (probabilmente circa 36) sarà trattato con quantità di ASO-HTT-Rx differenti, al fine di determinare se il farmaco ha effetti collaterali, e per aiutare a trovare la dose ottimale.Circa il 25% dei pazienti coinvolti riceveranno una iniezione placebo (una sostanza che non contiene alcun farmaco) e costituiranno un gruppo di confronto. I medici monitoreranno i sintomi dei pazienti in risposta al trattamento, ma l'obiettivo principale di questo studio rimarrà quello di valutare se il nuovo farmaco è sicuro.Una volta che un farmaco è stato ritenuto sicuro in fase I, può passare alla fase II. E' in questa seconda fase che i medici possono reclutare un maggior numero di pazienti e cominciare ad esaminare quanto efficace sia il farmaco nel trattare i sintomi della malattia. Dopo aver stabilito sicurezza e dose nel primo trial, i ricercatori possono ora chiedersi, 'questo trattamento migliora (o peggiora!) i sintomi della malattia di Huntington'?Se anche i risultati dello studio di Fase II dovessero essere positivi, uno studio di Fase III coinvolgerebbe un maggior numero di pazienti, con lo scopo di esaminare attentamente gli effetti collaterali del farmaco, la sua efficacia e la sicurezza. Un trial di fase III di successo è il tipo di risultato di cui le aziende farmaceutiche hanno bisogno perché un farmaco venga approvato dalle agenzie nazionali di regolamentazione.Che cosa significa questo per i pazienti MH?L'intero processo per portare un farmaco sul mercato necessita anni, anche se tutto va perfettamente. Se l' ASO-HTT-Rx risultasse essere al sicuro nello studio di fase I appena annunciato, questo primo risultato sarebbe solo l'inizio di un lungo cammino in clinica. Ogni trial lungo tale percorso, fasi I, II e III, coinvolgerà un numero relativamente piccolo di pazienti 'trattati' col farmaco. Inoltre, in ciascuno di questi studi, alcuni dei volontari riceveranno un trattamento con placebo in modo da poter esser considerati come termine di paragone per i pazienti trattati con l' HTT-ASO-Rx.I pazienti per la fase I di sperimentazione dell' HTT-ASO-Rx saranno reclutati da pochi centri medici in Europa e in Canada. Una piccola serie di selezionati centri di ricerca sulla MH, che saran annunciati all' inizio del 2015, cercherà di reclutare i partecipanti al trial. Saranno reclutate persone nelle prime fasi della malattia, ma informazioni specifiche riguardo i criteri di selezione, i luoghi e le tempistiche non sono ancora state rese pubbliche. Sappiamo per certo che una pianificazione dettagliata sta prendendo forma dietro le quinte, e che ognuno sta lavorando duramente per far in modo che questa sperimentazione venga avviata il più rapidamente possibile.Sicurezza, incertezza, speranzaIn sintesi, siamo entusiasti che la prima sperimentazione umana di un farmaco che ha come bersaglio la causa principale della malattia di Huntington inizierà già il prossimo anno. Questo entusiasmo è mitigato dalla consapevolezza che questo primo trial riguarda in toto la sicurezza, coinvolge solo un piccolo numero di pazienti, e che molti dettagli dello studio sono ancora incerti.Farmaci simili all' ASO-HTT-Rx hanno in modo sicuro ripristinato comportamenti sani nei modelli animali della MH, e spostare il trattamento agli esseri umani è un passo emozionante per tutta la comunità dei malati e delle loro famiglie. Seguiremo i progressi del trial con un occhio attento, con la speranza di poter fornire dosi intermittenti di cauto ottimismo.

Prana annuncia i risultati del trial clinico Reach2HD di PBT2 per la malattia di Huntington

2014-08-24 08:47
Si tratta dei risultati dello studio Reach2HD, che è stato progettato per testare il farmaco sperimentale PBT2, per la fase iniziale e intermedia della malattia Huntington. Il farmaco sembra sicuro e ben tollerato alle dosi che sono state testate, ma abbiamo grandi perplessità circa il modo in cui i risultati sono stati riportati.Cos'é PBT2?Prana Biotechnology, una società farmaceutica australiana, sta lavorando per sviluppare un farmaco chiamato PBT2 da utilizzare nella malattia di Huntington e nel morbo di Alzheimer (AD). La società ha precedentemente riferito che il farmaco ha effetti positivi nei ​​modelli animali della MH, e che è ben tollerato quando somministrato ai partecipanti la ricerca umana.Il farmaco funziona in modo insolito, riduce l'interazione tra la proteina huntingtina che causa la MH e il rame metallico nel cervello. Il rame, in piccole e ben regolamentate quantità, è fondamentale per la normale funzione delle cellule. In realtà, il rame è importante per le nostre cellule per produrre energia, quindi senza di esso passeremmo un momento difficile!Ma in malattie come la MH e AD, i metalli come il rame posson iniziare ad avere proprietà dannose come utili. Alcuni scienziati pensano che questo possa contribuire alla rapida morte delle cellule nel cervello dei pazienti affetti da queste malattie.Prana ha testato il PBT2 in modelli murini e di verme della MH, e ha trovato che ha portato a miglioramenti in alcuni segni della malattia in questi animali.Che cosa è Reach2HD ?Avendo dato risultati positivi in laboratorio con modelli animali della malattia di Huntington, Prana Biotechnology ha deciso di testare il PBT2 nelle persone con la MH. Hanno lavorato con centri clinici sotto la direzione dell' Huntington Study Group negli Stati Uniti e in Australia per eseguire un trial che han chiamato Reach2HD.Il trial Reach2HD ha coinvolto 109 pazienti con malattia di Huntington in uno stradio iniziale o intermedio che hanno partecipato per circa sei mesi. Durante quel periodo, sono stati assegnati a caso ad uno di tre gruppi: una bassa dose di PBT2, una più elevata dose di PBT2 o un gruppo 'placebo', che ha ricevuto delle pillole 'fittizie' non contenenti alcun farmaco. Né i pazienti, né i ricercatori che eseguivano lo studio, sapevano chi stava ricevendo il farmaco e chi era stato assegnato al gruppo placebo.Questo tipo di trial - chiamato dai ricercatori randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo è il gold standard per testare nuovi farmaci. In due momenti - 3 e 6 mesi - tutti i partecipanti sono stati sottoposti a una serie di test, tra cui scansioni del cervello e esami del sangue.L'annuncio di PranaIn un comunicato stampa, Prana ha annunciato risultati dello studio che sembrerebbero molto impressionanti. Dicono che PBT2 si é dimostrato "sicuro e ben tollerato", ha "raggiunto il suo endpoint primario", ha prodotto un "beneficio significativo sull' aspetto cognitivo" e che le modifiche intervenute nella scansione del cervello sono state "indicative di un effetto benefico".Cosa che suona incredibile ... quasi troppo bello per essere vero, infatti.Prima di tutto ricordiamoci che le affermazioni sono state fatte in un comunicato stampa, non in una pubblicazione scientifica peer-reviewed. Ciò significa che le affermazioni della società non sono ancora state assoggettate al livello di controllo necessario per essere accettate dalla comunità scientifica.Ora diamo un'occhiata a ciò che ciascuna delle affermazioni significa in pratica. In primo luogo abbiamo bisogno di imparare qualcosa sulle sperimentazioni cliniche.Un trial di fase 2Agenzie di regolamentazione, come la FDA, hanno bisogno di evidenze di varia natura a favore di una nuova terapia, prima che possano approvarla per i pazienti. In primo luogo, essi devono garantire che il farmaco sia generalmente sicuro nelle persone, dopo esser stato precedentemente testato in modelli animali. Questo è verificato in quello che è chiamato studio di fase 1, in cui alcuni volontari prendono dosi del farmaco sotto stretta supervisione, per assicurarsi che non ci siano effetti collaterali inattesi.Una volta che abbiamo stabilito che il farmaco non è altamente tossico, siamo interessati a sapere se il farmaco è sicuro per i pazienti, e se funziona. I cosiddetti studi di fase 2 sono progettati per confermare ulteriormente che un farmaco sia sicuro - che non fa peggiorare la malattia, per esempio. Ma hanno anche lo scopo di ottenere una prima idea sull' efficacia del farmaco.Infine, un farmaco con uno studio di fase 2 di successo può essere testato in un gruppo più ampio di pazienti per confermare gli effetti benefici osservati in un più piccolo studio di fase 2. Questi studi di fase 3 di solito sono alla base della domanda per l' approvazione e la vendita del farmaco ai pazienti.Reach2HD é stato un trial di fase 2 - teso a stabilire se il farmaco fosse sicuro, e ad ottenere una prima idea sulla possibilità che potesse avere qualche benefico effetto. Quindi l'affermazione di Prana che PBT2 "ha raggiunto il suo endpoint primario" significa semplicemente che il farmaco è sicuro e ben tollerato.Perché abbiamo bisogno di endpointsVerificare se un farmaco è 'efficace' o non può essere impegnativo. Nella malattia di Huntington, un sacco di cose vanno male. I pazienti sperimentano problemi di movimento, problemi di pensiero e memoria, depressione, apatia, restringimento del cervello, e tutta una serie di difficoltà con le attività della vita quotidiana. A quale di questi sintomi dovremmo mirare se vogliamo combattere la MH?A complicare ulteriormente le cose, ci sono spesso decine di modi diversi di misurare una caratteristica particolare. Per esempio, ci sono molti modi per testare le abilità di pensiero o la 'cognizione' nella MH. Quale misura dovrebbe essere quella da usare per decidere se il farmaco sta funzionando?Gli obiettivi che un farmaco deve soddisfare in un trial clinico sono chiamati endpoints. Una caratteristica molto importante degli studi di fase 2 e 3 è che gli endpoints devono essere stabiliti in anticipo. I pali non devono muoversi dopo l'inizio del trial. In caso contrario, nessuno sarà in grado di concordare sul successo di un trial.Reach2HD aveva sicurezza e tollerabilità come endpoint primario. E infatti, il farmaco non ha causato troppi effetti collaterali, e non troppe persone hanno smesso di prendere il farmaco.Un paziente che ha preso la dose più alta ha subito un peggioramento dei sintomi MH dopo il termine dello studio. Anche se questo è accaduto dopo che il paziente ha smesso di prendere il farmaco, i ricercatori hanno valutato che l'effetto fosse dovuto a PBT2, cosa che solleva un avvertimento importante per gli studi futuri.Ma nel complesso, le notizie di sicurezza e tollerabilità sono buone per PBT2.Endpoints secondariIn uno studio clinico di fase 2, molte cose diverse saranno misurate, per dare un quadro generale di quali aspetti della malattia sono influenzati dal farmaco. Le misure pensate dai disegnatori del trial sono importanti, sono chiamate endpoint secondari. Ancora una volta, queste sono fissate in anticipo per evitare confusione in seguito.Reach2HD aveva sette endpoints secondari: cognizione; funzione motoria; capacità funzionale; comportamento; valutazioni globali (se le persone si sentono meglio in generale); test del sangue e delle urine; e scansioni cerebrali.Cosa c'è di più, ognuno di questi endpoints era basato su molte diverse prove individuali. Ad esempio, l'endpoint cognitivo conteneva otto prove diverse di pensiero.Così, quando il comunicato stampa reclama il successo nel soddisfare l'endpoint cognitivo, si potrebbe pensare che i pazienti trattati con il farmaco sono migliorati in tutte le otto prove ... o forse quattro su otto?Purtroppo questo non è quello che è successo. C'era solo una 'significativa' differenza in una delle otto prove - chiamata 'Trail Making B'. Ciò riguarda il collegamento di lettere e numeri con una matita contro il tempo. Nessuno degli altri test era migliore nei volontari trattati con il farmaco.Così, mentre può essere tecnicamente corretto per Prana sostenere che un endpoint cognitivo è stato raggiunto, le menti più fresche vorranno guardare dietro il titolo, e considerare le sette prove che non sono migliorate.Confronti multipliGli esseri umani sono ottimisti per natura - e i membri della famiglia MH sono alla disperata ricerca di una buona notizia. Ma è generalmente malvisto nella comunità scientifica riferire solo risultati positivi, o dare loro indebito rilievo. Questo a causa di ciò che chiamiamo il problema dei confronti multipli.Per capire questo, si pensi al lancio di una moneta. Se si lancia una moneta dieci volte e si ottiene dieci volte testa, ci si chiede se quella moneta non sia truccata! Ma, se si lancia una moneta un milione di volte, ci si aspetta di ottenere dieci testa di fila più volte, da qualche parte nei milioni di lanci.In parole povere: più cose si prova, più è probabile che una mostri risultati positivi, semplicemente per caso. Ecco perché siamo scettici sul singolo test cognitivo che é migliorato tra gli otto che sono stati testati.Nello studio Reach2HD, i ricercatori hanno gettato una vasta rete - misurando 7 diverse categorie di problemi nella MH, ognuno misurato con più test diversi, in definitiva misurando decine di cose diverse in tutti e 3 i gruppi di persone.In realtà, quasi tutti i test per gli endpoint secondari non sono stati migliorati dal farmaco.Dai pochi dati diffusi da Prana finora, non è chiaro come hanno affrontato il problema dei confronti multipli. Ricordate, finora abbiamo solo un comunicato stampa: i risultati completi non sono stati peer-reviewed e pubblicati.Ci sono tecniche matematiche ben consolidate per affrontare il problema, ma non sono sempre usate correttamente, e non è chiaro esattamente come Prana affronti questo problema nella sua analisi della sperimentazione clinica. Il comunicato stampa non dice nulla a riguardo - ma questa è una cosa veramente importante.E il miglioramento funzionale?Il comunicato stampa di Prana afferma che PBT2 è stato "associato ad un segnale favorevole nella capacità funzionale." Sicuri che sia una buona notizia?I medici usano la parola 'funzione' per riferirsi a come le persone sono nella loro vita di tutti i giorni. Cose come lavoro, faccende domestiche, finanza e così via. Questo è diverso dal test cognitivo di cui abbiamo già detto. La malattia di Huntington provoca un costante declino della funzione, e ci sono un certo numero di modi ben definiti per misurarla, assegnandole un numero che possa essere confrontato tra più gruppi.Reach2HD ha utilizzato due diverse misure di funzione, come pure due misure del benessere 'globale' che sono strettamente correlate alla funzione.Quindi che cosa è questo "segnale positivo nella capacità funzionale"?Ciò che è stata effettivamente notata é stata una piccola differenza in un punteggio - la capacità funzionale totale - nei pazienti trattati con la dose più alta del farmaco, rispetto ai volontari trattati con placebo.Gli scienziati usano test statistici per aiutare a valutare se una differenza come questa è reale o casuale. Se la differenza è abbastanza grande, il test é superato. Se non lo è, fallisce e gli scienziati non sono autorizzati a dire che c'era una 'significativa' differenza.La differenza nei punteggi delle capacità funzionali in Reach2HD ci é andata vicino, ma non ha superato il test statistico. Ecco perché la frase "segnale positivo" è stato utilizzato al posto di "differenza significativa".Questo giro di parole potrebbe essere tecnicamente corretto, ma non penso che sia utile a trasmettere i risultati con precisione ai pazienti MH e alle famiglie.Cosa c'è di più, l'altro punteggio sulla funzione, e i due punteggi che rispecchiano il benessere globale, non differivano tra i gruppi.Si potrebbe sostenere che la cosa responsabile da fare qui, data la ricerca disperata delle famiglie MH per una buona notizia, sarebbe dire "non é stato visto un complessivo miglioramento funzionale".Invece Prana ha scelto di dar enfasi ai risulati positivi 'borderline' e di minimizzare i negativi.Ma le scansioni del cervello!L' ultima affermazione che vogliamo analizzare è che PBT2 "riduce l'atrofia del tessuto cerebrale nelle zone colpite nella malattia di Huntington".Alcuni volontari Reach2HD hanno fatto due scansioni cerebrali per misurare il restringimento del cervello, o 'atrofia', che i pazienti MH subiscono. Riduzione dell' atrofia suona alla grande! Ma che cosa hanno realmente mostrato?Che ci crediate o no, i risultati sull' atrofia descritti nel comunicato stampa sono basati solo sulle scansioni cerebrali di due pazienti di ciascun gruppo!Siamo sinceramente stupiti che questa analisi sia stata fatta in un tale piccolo numero di volontari. E siamo ancora più stupiti che Prana abbia scelto di segnalare questo come un risultato positivo dello studio.Due persone in ogni gruppo non è neanche lontanamente un numero sufficiente di persone nemmeno per cominciare a capire che cosa stia accadendo all' atrofia. Occorrono in genere decine di volontari per essere in grado di rilevare l' atrofia che causa la MH in sei mesi, non parliamo (di quanti ne occorrerebbero) per misurare la differenza molto piccola che un farmaco potrebbe apportare. L'affermazione che l'atrofia cerebrale è stata ridotta da PBT2 è chiaramente non supportata dai dati descritti. Dovremo aspettare l' analisi dell' intero set di dati prima di capire se questa affermazione è effettivamente vera.Questa affermazione audace è un altro motivo per cui vediamo il comunicato stampa con scetticismo e qualche delusione.Cosa portiamo a casa e prossimi passiPensiamo che due conclusioni possano tranquillamente essere tratte dal comunicato stampa su Reach2HD.In primo luogo, che il farmaco è abbastanza sicuro per procedere a studi più ampi.In secondo luogo, che le affermazioni di benefici cognitivi, funzionali e di imaging non sono supportate da prove sufficienti per riporci fiducia.Siamo entusiasti come chiunque per i farmaci a beneficio dei pazienti MH. Il vostro umile autore, per esempio, è un ricercatore MH e volontario di ricerca, portatore lui stesso della mutazione MH.Per essere chiari: non stiamo dicendo che il comunicato stampa su Reach2HD contiene falsità. Ma, a nostro avviso, contiene affermazioni che enfatizzano troppo i risultati positivi dello studio, minimizza i negativi, e probabilmente causa false speranze nelle famiglie MH.Siamo tutti per la speranza, ma preferiamo avere un cauto ottimismo che montature e false speranze.Siamo anche interessati a vedere un più grande studio di fase 3 di PBT2. Ma in primo luogo, chiediamo a Prana e HSG di presentare i risultati dello studio per il corretto esame scientifico di una pubblicazione peer-reviewed in modo che i ricercatori e i membri della famiglia MH possano vedere e valutare il set di dati completo.Nel frattempo, si consiglia ai lettori HDBuzz di armarsi per leggere i futuri comunicati stampa con le nostre Dieci regole d'oro per una lettura scientifica della Notizia.

Prana annuncia i risultati del trial clinico Reach2HD di PBT2 per la malattia di Huntington

2014-08-24 04:58
Si tratta dei risultati dello studio Reach2HD, che è stato progettato per testare il farmaco sperimentale PBT2, per la fase iniziale e intermedia della malattia Huntington. Il farmaco sembra sicuro e ben tollerato alle dosi che sono state testate, ma abbiamo grandi perplessità circa il modo in cui i risultati sono stati riportati.Cos'é PBT2?Prana Biotechnology, una società farmaceutica australiana, sta lavorando per sviluppare un farmaco chiamato PBT2 da utilizzare nella malattia di Huntington e nel morbo di Alzheimer (AD). La società ha precedentemente riferito che il farmaco ha effetti positivi nei ​​modelli animali della MH, e che è ben tollerato quando somministrato ai partecipanti la ricerca umana.Il farmaco funziona in modo insolito, riduce l'interazione tra la proteina huntingtina che causa la MH e il rame metallico nel cervello. Il rame, in piccole e ben regolamentate quantità, è fondamentale per la normale funzione delle cellule. In realtà, il rame è importante per le nostre cellule per produrre energia, quindi senza di esso passeremmo un momento difficile!Ma in malattie come la MH e AD, i metalli come il rame posson iniziare ad avere proprietà dannose come utili. Alcuni scienziati pensano che questo possa contribuire alla rapida morte delle cellule nel cervello dei pazienti affetti da queste malattie.Prana ha testato il PBT2 in modelli murini e di verme della MH, e ha trovato che ha portato a miglioramenti in alcuni segni della malattia in questi animali.Che cosa è Reach2HD ?Avendo dato risultati positivi in laboratorio con modelli animali della malattia di Huntington, Prana Biotechnology ha deciso di testare il PBT2 nelle persone con la MH. Hanno lavorato con centri clinici sotto la direzione dell' Huntington Study Group negli Stati Uniti e in Australia per eseguire un trial che han chiamato Reach2HD.Il trial Reach2HD ha coinvolto 109 pazienti con malattia di Huntington in uno stradio iniziale o intermedio che hanno partecipato per circa sei mesi. Durante quel periodo, sono stati assegnati a caso ad uno di tre gruppi: una bassa dose di PBT2, una più elevata dose di PBT2 o un gruppo 'placebo', che ha ricevuto delle pillole 'fittizie' non contenenti alcun farmaco. Né i pazienti, né i ricercatori che eseguivano lo studio, sapevano chi stava ricevendo il farmaco e chi era stato assegnato al gruppo placebo.Questo tipo di trial - chiamato dai ricercatori randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo è il gold standard per testare nuovi farmaci. In due momenti - 3 e 6 mesi - tutti i partecipanti sono stati sottoposti a una serie di test, tra cui scansioni del cervello e esami del sangue.L'annuncio di PranaIn un comunicato stampa, Prana ha annunciato risultati dello studio che sembrerebbero molto impressionanti. Dicono che PBT2 si é dimostrato "sicuro e ben tollerato", ha "raggiunto il suo endpoint primario", ha prodotto un "beneficio significativo sull' aspetto cognitivo" e che le modifiche intervenute nella scansione del cervello sono state "indicative di un effetto benefico".Cosa che suona incredibile ... quasi troppo bello per essere vero, infatti.Prima di tutto ricordiamoci che le affermazioni sono state fatte in un comunicato stampa, non in una pubblicazione scientifica peer-reviewed. Ciò significa che le affermazioni della società non sono ancora state assoggettate al livello di controllo necessario per essere accettate dalla comunità scientifica.Ora diamo un'occhiata a ciò che ciascuna delle affermazioni significa in pratica. In primo luogo abbiamo bisogno di imparare qualcosa sulle sperimentazioni cliniche.Un trial di fase 2Agenzie di regolamentazione, come la FDA, hanno bisogno di evidenze di varia natura a favore di una nuova terapia, prima che possano approvarla per i pazienti. In primo luogo, essi devono garantire che il farmaco sia generalmente sicuro nelle persone, dopo esser stato precedentemente testato in modelli animali. Questo è verificato in quello che è chiamato studio di fase 1, in cui alcuni volontari prendono dosi del farmaco sotto stretta supervisione, per assicurarsi che non ci siano effetti collaterali inattesi.Una volta che abbiamo stabilito che il farmaco non è altamente tossico, siamo interessati a sapere se il farmaco è sicuro per i pazienti, e se funziona. I cosiddetti studi di fase 2 sono progettati per confermare ulteriormente che un farmaco sia sicuro - che non fa peggiorare la malattia, per esempio. Ma hanno anche lo scopo di ottenere una prima idea sull' efficacia del farmaco.Infine, un farmaco con uno studio di fase 2 di successo può essere testato in un gruppo più ampio di pazienti per confermare gli effetti benefici osservati in un più piccolo studio di fase 2. Questi studi di fase 3 di solito sono alla base della domanda per l' approvazione e la vendita del farmaco ai pazienti.Reach2HD é stato un trial di fase 2 - teso a stabilire se il farmaco fosse sicuro, e ad ottenere una prima idea sulla possibilità che potesse avere qualche benefico effetto. Quindi l'affermazione di Prana che PBT2 "ha raggiunto il suo endpoint primario" significa semplicemente che il farmaco è sicuro e ben tollerato.Perché abbiamo bisogno di endpointsVerificare se un farmaco è 'efficace' o non può essere impegnativo. Nella malattia di Huntington, un sacco di cose vanno male. I pazienti sperimentano problemi di movimento, problemi di pensiero e memoria, depressione, apatia, restringimento del cervello, e tutta una serie di difficoltà con le attività della vita quotidiana. A quale di questi sintomi dovremmo mirare se vogliamo combattere la MH?A complicare ulteriormente le cose, ci sono spesso decine di modi diversi di misurare una caratteristica particolare. Per esempio, ci sono molti modi per testare le abilità di pensiero o la 'cognizione' nella MH. Quale misura dovrebbe essere quella da usare per decidere se il farmaco sta funzionando?Gli obiettivi che un farmaco deve soddisfare in un trial clinico sono chiamati endpoints. Una caratteristica molto importante degli studi di fase 2 e 3 è che gli endpoints devono essere stabiliti in anticipo. I pali non devono muoversi dopo l'inizio del trial. In caso contrario, nessuno sarà in grado di concordare sul successo di un trial.Reach2HD aveva sicurezza e tollerabilità come endpoint primario. E infatti, il farmaco non ha causato troppi effetti collaterali, e non troppe persone hanno smesso di prendere il farmaco.Un paziente che ha preso la dose più alta ha subito un peggioramento dei sintomi MH dopo il termine dello studio. Anche se questo è accaduto dopo che il paziente ha smesso di prendere il farmaco, i ricercatori hanno valutato che l'effetto fosse dovuto a PBT2, cosa che solleva un avvertimento importante per gli studi futuri.Ma nel complesso, le notizie di sicurezza e tollerabilità sono buone per PBT2.Endpoints secondariIn uno studio clinico di fase 2, molte cose diverse saranno misurate, per dare un quadro generale di quali aspetti della malattia sono influenzati dal farmaco. Le misure pensate dai disegnatori del trial sono importanti, sono chiamate endpoint secondari. Ancora una volta, queste sono fissate in anticipo per evitare confusione in seguito.Reach2HD aveva sette endpoints secondari: cognizione; funzione motoria; capacità funzionale; comportamento; valutazioni globali (se le persone si sentono meglio in generale); test del sangue e delle urine; e scansioni cerebrali.Cosa c'è di più, ognuno di questi endpoints era basato su molte diverse prove individuali. Ad esempio, l'endpoint cognitivo conteneva otto prove diverse di pensiero.Così, quando il comunicato stampa reclama il successo nel soddisfare l'endpoint cognitivo, si potrebbe pensare che i pazienti trattati con il farmaco sono migliorati in tutte le otto prove ... o forse quattro su otto?Purtroppo questo non è quello che è successo. C'era solo una 'significativa' differenza in una delle otto prove - chiamata 'Trail Making B'. Ciò riguarda il collegamento di lettere e numeri con una matita contro il tempo. Nessuno degli altri test era migliore nei volontari trattati con il farmaco.Così, mentre può essere tecnicamente corretto per Prana sostenere che un endpoint cognitivo è stato raggiunto, le menti più fresche vorranno guardare dietro il titolo, e considerare le sette prove che non sono migliorate.Confronti multipliGli esseri umani sono ottimisti per natura - e i membri della famiglia MH sono alla disperata ricerca di una buona notizia. Ma è generalmente malvisto nella comunità scientifica riferire solo risultati positivi, o dare loro indebito rilievo. Questo a causa di ciò che chiamiamo il problema dei confronti multipli.Per capire questo, si pensi al lancio di una moneta. Se si lancia una moneta dieci volte e si ottiene dieci volte testa, ci si chiede se quella moneta non sia truccata! Ma, se si lancia una moneta un milione di volte, ci si aspetta di ottenere dieci testa di fila più volte, da qualche parte nei milioni di lanci.In parole povere: più cose si prova, più è probabile che una mostri risultati positivi, semplicemente per caso. Ecco perché siamo scettici sul singolo test cognitivo che é migliorato tra gli otto che sono stati testati.Nello studio Reach2HD, i ricercatori hanno gettato una vasta rete - misurando 7 diverse categorie di problemi nella MH, ognuno misurato con più test diversi, in definitiva misurando decine di cose diverse in tutti e 3 i gruppi di persone.In realtà, quasi tutti i test per gli endpoint secondari non sono stati migliorati dal farmaco.Dai pochi dati diffusi da Prana finora, non è chiaro come hanno affrontato il problema dei confronti multipli. Ricordate, finora abbiamo solo un comunicato stampa: i risultati completi non sono stati peer-reviewed e pubblicati.Ci sono tecniche matematiche ben consolidate per affrontare il problema, ma non sono sempre usate correttamente, e non è chiaro esattamente come Prana affronti questo problema nella sua analisi della sperimentazione clinica. Il comunicato stampa non dice nulla a riguardo - ma questa è una cosa veramente importante.E il miglioramento funzionale?Il comunicato stampa di Prana afferma che PBT2 è stato "associato ad un segnale favorevole nella capacità funzionale." Sicuri che sia una buona notizia?I medici usano la parola 'funzione' per riferirsi a come le persone sono nella loro vita di tutti i giorni. Cose come lavoro, faccende domestiche, finanza e così via. Questo è diverso dal test cognitivo di cui abbiamo già detto. La malattia di Huntington provoca un costante declino della funzione, e ci sono un certo numero di modi ben definiti per misurarla, assegnandole un numero che possa essere confrontato tra più gruppi.Reach2HD ha utilizzato due diverse misure di funzione, come pure due misure del benessere 'globale' che sono strettamente correlate alla funzione.Quindi che cosa è questo "segnale positivo nella capacità funzionale"?Ciò che è stata effettivamente notata é stata una piccola differenza in un punteggio - la capacità funzionale totale - nei pazienti trattati con la dose più alta del farmaco, rispetto ai volontari trattati con placebo.Gli scienziati usano test statistici per aiutare a valutare se una differenza come questa è reale o casuale. Se la differenza è abbastanza grande, il test é superato. Se non lo è, fallisce e gli scienziati non sono autorizzati a dire che c'era una 'significativa' differenza.La differenza nei punteggi delle capacità funzionali in Reach2HD ci é andata vicino, ma non ha superato il test statistico. Ecco perché la frase "segnale positivo" è stato utilizzato al posto di "differenza significativa".Questo giro di parole potrebbe essere tecnicamente corretto, ma non penso che sia utile a trasmettere i risultati con precisione ai pazienti MH e alle famiglie.Cosa c'è di più, l'altro punteggio sulla funzione, e i due punteggi che rispecchiano il benessere globale, non differivano tra i gruppi.Si potrebbe sostenere che la cosa responsabile da fare qui, data la ricerca disperata delle famiglie MH per una buona notizia, sarebbe dire "non é stato visto un complessivo miglioramento funzionale".Invece Prana ha scelto di dar enfasi ai risulati positivi 'borderline' e di minimizzare i negativi.Ma le scansioni del cervello!L' ultima affermazione che vogliamo analizzare è che PBT2 "riduce l'atrofia del tessuto cerebrale nelle zone colpite nella malattia di Huntington".Alcuni volontari Reach2HD hanno fatto due scansioni cerebrali per misurare il restringimento del cervello, o 'atrofia', che i pazienti MH subiscono. Riduzione dell' atrofia suona alla grande! Ma che cosa hanno realmente mostrato?Che ci crediate o no, i risultati sull' atrofia descritti nel comunicato stampa sono basati solo sulle scansioni cerebrali di due pazienti di ciascun gruppo!Siamo sinceramente stupiti che questa analisi sia stata fatta in un tale piccolo numero di volontari. E siamo ancora più stupiti che Prana abbia scelto di segnalare questo come un risultato positivo dello studio.Due persone in ogni gruppo non è neanche lontanamente un numero sufficiente di persone nemmeno per cominciare a capire che cosa stia accadendo all' atrofia. Occorrono in genere decine di volontari per essere in grado di rilevare l' atrofia che causa la MH in sei mesi, non parliamo (di quanti ne occorrerebbero) per misurare la differenza molto piccola che un farmaco potrebbe apportare. L'affermazione che l'atrofia cerebrale è stata ridotta da PBT2 è chiaramente non supportata dai dati descritti. Dovremo aspettare l' analisi dell' intero set di dati prima di capire se questa affermazione è effettivamente vera.Questa affermazione audace è un altro motivo per cui vediamo il comunicato stampa con scetticismo e qualche delusione.Cosa portiamo a casa e prossimi passiPensiamo che due conclusioni possano tranquillamente essere tratte dal comunicato stampa su Reach2HD.In primo luogo, che il farmaco è abbastanza sicuro per procedere a studi più ampi.In secondo luogo, che le affermazioni di benefici cognitivi, funzionali e di imaging non sono supportate da prove sufficienti per riporci fiducia.Siamo entusiasti come chiunque per i farmaci a beneficio dei pazienti MH. Il vostro umile autore, per esempio, è un ricercatore MH e volontario di ricerca, portatore lui stesso della mutazione MH.Per essere chiari: non stiamo dicendo che il comunicato stampa su Reach2HD contiene falsità. Ma, a nostro avviso, contiene affermazioni che enfatizzano troppo i risultati positivi dello studio, minimizza i negativi, e probabilmente causa false speranze nelle famiglie MH.Siamo tutti per la speranza, ma preferiamo avere un cauto ottimismo che montature e false speranze.Siamo anche interessati a vedere un più grande studio di fase 3 di PBT2. Ma in primo luogo, chiediamo a Prana e HSG di presentare i risultati dello studio per il corretto esame scientifico di una pubblicazione peer-reviewed in modo che i ricercatori e i membri della famiglia MH possano vedere e valutare il set di dati completo.Nel frattempo, si consiglia ai lettori HDBuzz di armarsi per leggere i futuri comunicati stampa con le nostre Dieci regole d'oro per una lettura scientifica della Notizia.

Il dolce segreto: i cervelli dei malati di Huntington utilizzano lo zucchero in modo differente

2014-03-15 15:59
Il cervello è un organo molto affamato, ma consuma energia in modo diverso nella malattia di Huntington? Un team guidato da David Eidelberg del Feinstein Institute for Medical Research sta studiando i modelli di consumo dell' energia nel cervello delle persone portatrici della mutazione MH. Cambiamenti in termini di quanto zucchero utilizzi il cervello sono stati rilevati anche prima che il cervello inizi a cambiare fisicamente, suggerendo che questa possa essere una cosa utile da traccare negli studi clinici MH.Perché vogliamo trovare i primi cambiamenti nel cervello MH?Noi tutti vorremmo testare farmaci con l'obiettivo di ritardare o arrestare l'insorgenza della malattia di Huntington. Ma lo sviluppo dei sintomi della MH richiede così tanto tempo - decenni, di solito - che è difficile progettare sperimentazioni cliniche.Per rendere i trials clinici più efficienti, gli scienziati MH sono alla ricerca di biomarcatori. Un esempio di un biomarcatore di successo è la misurazione della pressione arteriosa, che consente ai medici di valutare il rischio di infarto e ictus.Ora sappiamo che i farmaci che riducono la pressione del sangue aiutano a prevenire gli attacchi di cuore e gli ictus. Cosa che accelera lo sviluppo di nuovi farmaci, perché non c'è bisogno di aspettare fino a quando le persone arrivano effettivamente ad avere attacchi di cuore.Ci piacerebbe avere una misura simile nei pazienti MH. Piuttosto che dare a un enorme gruppo di persone dei farmaci e aspettare molti anni per vedere se la progressione della MH è più lenta, ci piacerebbe avere misure che possiamo utilizzare per verificare, rapidamente, se una terapia per la MH sta avendo effetti benefici.Esaminare il cervello MH viventeMolte persone con la malattia di Huntington hanno avuto uno o un altro tipo di 'scan cerebrale', come parte della ricerca o per aiutare il loro medico a capire cosa sta accadendo nel loro cervello. Tutte le scansioni cerebrali hanno l'obiettivo di creare un' immagine del cervello, ma utilizzano tecnologie diverse per verificare diverse caratteristiche del tessuto cerebrale. Questo è un po' come una fotografia e un disegno ad inchiostro della stessa cosa posson apparire diversi, anche se sono immagini dello stesso oggetto.Il più delle volte, le persone con la MH avranno scansioni cerebrali eseguite con una macchina chiamata imaging a risonanza magnetica o macchina per "IRM". L' IRM utilizza magneti potenti per mostrare la precisa forma e struttura del cervello. Nella MH, vogliamo fare questo in modo da poter confrontare i cervelli dei pazienti MH con quelli delle persone senza la mutazione, o per confrontare le scansioni di un soggetto prima e dopo un trattamento farmacologico. Questo potrebbe aiutarci a trovare farmaci che rallentano, o bloccano, la perdita di tessuto cerebrale che è osservata nel corso della MH.Molti scienziati ritengono che questi cambiamenti di forma, rilevati con la risonanza magnetica, siano tra le nostre migliori speranze per produrre dei biomarcatori per la MH. Ma ci sono anche altri tipi di scansioni che potrebbero ugualmente essere utilizzati.Il cervello ha un debole per i dolciIl cervello è l'organo più affamato nei nostri corpi. Nonostante il fatto che include solo il 2% del nostro peso corporeo, consuma circa il 20% dello zucchero che mangiamo ogni giorno. Ciò significa che lo zucchero che il vostro cervello mangia ogni giorno pesa circa quanto una lattina piena di soda!Tutta questa energia viene utilizzata per la comunicazione tra le cellule cerebrali. Ognuna dei nostri 100 miliardi di cellule cerebrali é collegata a migliaia di altre cellule da qualcosa come 100 miliardi di sinapsi. Sinapsi sono semplicemente i punti di connessione tra due cellule cerebrali. E' l' energia richiesta da questa quantità impressionante di 'chiacchiere' tra le cellule cerebrali che mangia la maggior parte dello zucchero che il cervello consuma.Sorprendentemente, anche quando ci riposiamo e ci si sente come se non stessimo facendo molto con il nostro cervello, questo sta lavorando quasi al massimo della capacità. Quando cominciamo a riflettere seriamente su un problema, o a fare un compito specifico, diverse parti del nostro cervello vengono impegnate, ma c'è sempre molto da fare lì.Gli scienziati possono trarre vantaggio da questo enorme flusso di zucchero nel cervello in un altro tipo di scansione cerebrale, chiamata tomografia ad emissione di positroni o scansioni PET. Lo scan PET è ordinato, perché ci permette di usare una 'molecola tracciante' per osservare l'attività chimica di parti specifiche del cervello, ignorando il resto del cervello.Uno dei traccianti più semplici che gli scienziati utilizzano nella PET si chiama '18FDG' (18-fluorodeossiglucosio, per gli intenditori). Il 18FDG è quasi identico al glucosio, il tipo di zucchero mangiato dal nostro cervello, con l'aggiunta di una sostanza chimica che permette agli scienziati di vedere dove va.Quindi l'esperimento è piuttosto semplice. Prendere alcune persone portatrici della mutazione HD, fare loro una iniezione intravenosa di zucchero 18FDG, e introdurle in uno scanner PET. Guardare le immagini che escono dallo scanner, e in particolare guardare le regioni specifiche del cervello che assorbono più o meno zucchero nei pazienti MH.Nessuna cellula cerebrale è un'isolaIl gruppo di scienziati guidato da Eidelberg ha deciso di fare questo esperimento, e in un modo molto intelligente. Hanno cominciato con 12 persone che avevano la mutazione MH, ma che ancora non avevano alcun sintomo della malattia. Ogni persona è stata scansionata all' inizio, e poi ancora un anno e mezzo, quattro e sette anni più tardi. Questo ha permesso loro di studiare come il cervello degli individui cambi nel tempo, esattamente come dovrebbe essere fatto in un trial per un farmaco. Dopo che il primo studio è stato concluso, è stata esaminato un ulteriore gruppo di portatori della mutazione, per convalidare i risultati del primo studio.Oltre a fare una scansione 18FDG per guardare il consumo di zucchero, gli scienziati hanno esaminato i cambiamenti di forma del cervello, così come altri traccianti PET che sono noti cambiare nei cervelli dei pazienti MH.Tutte le cellule del cervello operano inviando messaggi ad altre cellule. Questo accade su una scala corta - un vicino che 'sussurra' ad un altro - ma anche su scala più ampia. In effetti, l'intero cervello è attrezzato con autostrade di "materia bianca" che collegano una zona del cervello ad un' altra.Considerato quanto é importante la comunicazione nel cervello, questo team di scienziati ha deciso di concentrarsi non solo sui cambiamenti in una zona particolare, ma sull'intera rete dei cambiamenti nella scansione del cervello. Hanno sostenuto che nessuna regione del cervello funziona da sé, e che guardando il cervello nel suo complesso potremmo vedere modelli interessanti.Speranza di compensazioneCome previsto, il team ha osservato cambiamenti diffusi nel cervello dei portatori della mutazione MH. Il loro cervello si restringe, e le scansioni PET hanno mostrato anche robusti cambiamenti nel corso degli anni man mano che si avvicinano a al momento della manifestazione dei sintomi.Sorprendentemente il team ha osservato che, mentre molte regioni del cervello nei portatori della mutazione MH consumano meno zucchero nel corso del tempo, altre regioni del cervello effettivamente consumano di più. Non siamo ancora sicuri del perché, ma una possibilità interessante è che queste altre regioni cerebrali possano compensare i danni in corso in altre parti del cervello, lavorare di più per consentire alla persona di funzionare in qualche modo normalmente.Questo è promettente, perché se il cervello in realtà trova il modo per compensare i danni nella MH, forse possiamo aiutarlo rallentando il danno, mettendogli a disposizione più tempo per lavorare bene. Questo studio non dimostra che questo è possibile, ma ci dice dove dobbiamo guardare.L' approccio, adottato dagli scienziati, che consiste nell' analisi del 'network' del cervello nella sua interezza, si è rivelato più potente che guardare solo ai cambiamenti in singole regioni del cervello. Essi sostengono che guardare la rete delle variazioni nel consumo di zucchero nel cervello svela i primi cambiamenti mai osservati nel cervello dei pazienti MH, e ha mostrato variazioni prima che si fossero verificati eventuali cambiamenti evidenti nella forma del cervello .La caccia ai biomarcatori continua, ma questo studio è una grande aggiunta all' armeria di cambiamenti del cervello che i ricercatori di farmaci possono utilizzare per testare i loro prodotti.

Il dolce segreto: i cervelli dei malati di Huntington utilizzano lo zucchero in modo differente

2014-03-15 06:55
Il cervello è un organo molto affamato, ma consuma energia in modo diverso nella malattia di Huntington? Un team guidato da David Eidelberg del Feinstein Institute for Medical Research sta studiando i modelli di consumo dell' energia nel cervello delle persone portatrici della mutazione MH. Cambiamenti in termini di quanto zucchero utilizzi il cervello sono stati rilevati anche prima che il cervello inizi a cambiare fisicamente, suggerendo che questa possa essere una cosa utile da traccare negli studi clinici MH.Perché vogliamo trovare i primi cambiamenti nel cervello MH?Noi tutti vorremmo testare farmaci con l'obiettivo di ritardare o arrestare l'insorgenza della malattia di Huntington. Ma lo sviluppo dei sintomi della MH richiede così tanto tempo - decenni, di solito - che è difficile progettare sperimentazioni cliniche.Per rendere i trials clinici più efficienti, gli scienziati MH sono alla ricerca di biomarcatori. Un esempio di un biomarcatore di successo è la misurazione della pressione arteriosa, che consente ai medici di valutare il rischio di infarto e ictus.Ora sappiamo che i farmaci che riducono la pressione del sangue aiutano a prevenire gli attacchi di cuore e gli ictus. Cosa che accelera lo sviluppo di nuovi farmaci, perché non c'è bisogno di aspettare fino a quando le persone arrivano effettivamente ad avere attacchi di cuore.Ci piacerebbe avere una misura simile nei pazienti MH. Piuttosto che dare a un enorme gruppo di persone dei farmaci e aspettare molti anni per vedere se la progressione della MH è più lenta, ci piacerebbe avere misure che possiamo utilizzare per verificare, rapidamente, se una terapia per la MH sta avendo effetti benefici.Esaminare il cervello MH viventeMolte persone con la malattia di Huntington hanno avuto uno o un altro tipo di 'scan cerebrale', come parte della ricerca o per aiutare il loro medico a capire cosa sta accadendo nel loro cervello. Tutte le scansioni cerebrali hanno l'obiettivo di creare un' immagine del cervello, ma utilizzano tecnologie diverse per verificare diverse caratteristiche del tessuto cerebrale. Questo è un po' come una fotografia e un disegno ad inchiostro della stessa cosa posson apparire diversi, anche se sono immagini dello stesso oggetto.Il più delle volte, le persone con la MH avranno scansioni cerebrali eseguite con una macchina chiamata imaging a risonanza magnetica o macchina per "IRM". L' IRM utilizza magneti potenti per mostrare la precisa forma e struttura del cervello. Nella MH, vogliamo fare questo in modo da poter confrontare i cervelli dei pazienti MH con quelli delle persone senza la mutazione, o per confrontare le scansioni di un soggetto prima e dopo un trattamento farmacologico. Questo potrebbe aiutarci a trovare farmaci che rallentano, o bloccano, la perdita di tessuto cerebrale che è osservata nel corso della MH.Molti scienziati ritengono che questi cambiamenti di forma, rilevati con la risonanza magnetica, siano tra le nostre migliori speranze per produrre dei biomarcatori per la MH. Ma ci sono anche altri tipi di scansioni che potrebbero ugualmente essere utilizzati.Il cervello ha un debole per i dolciIl cervello è l'organo più affamato nei nostri corpi. Nonostante il fatto che include solo il 2% del nostro peso corporeo, consuma circa il 20% dello zucchero che mangiamo ogni giorno. Ciò significa che lo zucchero che il vostro cervello mangia ogni giorno pesa circa quanto una lattina piena di soda!Tutta questa energia viene utilizzata per la comunicazione tra le cellule cerebrali. Ognuna dei nostri 100 miliardi di cellule cerebrali é collegata a migliaia di altre cellule da qualcosa come 100 miliardi di sinapsi. Sinapsi sono semplicemente i punti di connessione tra due cellule cerebrali. E' l' energia richiesta da questa quantità impressionante di 'chiacchiere' tra le cellule cerebrali che mangia la maggior parte dello zucchero che il cervello consuma.Sorprendentemente, anche quando ci riposiamo e ci si sente come se non stessimo facendo molto con il nostro cervello, questo sta lavorando quasi al massimo della capacità. Quando cominciamo a riflettere seriamente su un problema, o a fare un compito specifico, diverse parti del nostro cervello vengono impegnate, ma c'è sempre molto da fare lì.Gli scienziati possono trarre vantaggio da questo enorme flusso di zucchero nel cervello in un altro tipo di scansione cerebrale, chiamata tomografia ad emissione di positroni o scansioni PET. Lo scan PET è ordinato, perché ci permette di usare una 'molecola tracciante' per osservare l'attività chimica di parti specifiche del cervello, ignorando il resto del cervello.Uno dei traccianti più semplici che gli scienziati utilizzano nella PET si chiama '18FDG' (18-fluorodeossiglucosio, per gli intenditori). Il 18FDG è quasi identico al glucosio, il tipo di zucchero mangiato dal nostro cervello, con l'aggiunta di una sostanza chimica che permette agli scienziati di vedere dove va.Quindi l'esperimento è piuttosto semplice. Prendere alcune persone portatrici della mutazione HD, fare loro una iniezione intravenosa di zucchero 18FDG, e introdurle in uno scanner PET. Guardare le immagini che escono dallo scanner, e in particolare guardare le regioni specifiche del cervello che assorbono più o meno zucchero nei pazienti MH.Nessuna cellula cerebrale è un'isolaIl gruppo di scienziati guidato da Eidelberg ha deciso di fare questo esperimento, e in un modo molto intelligente. Hanno cominciato con 12 persone che avevano la mutazione MH, ma che ancora non avevano alcun sintomo della malattia. Ogni persona è stata scansionata all' inizio, e poi ancora un anno e mezzo, quattro e sette anni più tardi. Questo ha permesso loro di studiare come il cervello degli individui cambi nel tempo, esattamente come dovrebbe essere fatto in un trial per un farmaco. Dopo che il primo studio è stato concluso, è stata esaminato un ulteriore gruppo di portatori della mutazione, per convalidare i risultati del primo studio.Oltre a fare una scansione 18FDG per guardare il consumo di zucchero, gli scienziati hanno esaminato i cambiamenti di forma del cervello, così come altri traccianti PET che sono noti cambiare nei cervelli dei pazienti MH.Tutte le cellule del cervello operano inviando messaggi ad altre cellule. Questo accade su una scala corta - un vicino che 'sussurra' ad un altro - ma anche su scala più ampia. In effetti, l'intero cervello è attrezzato con autostrade di "materia bianca" che collegano una zona del cervello ad un' altra.Considerato quanto é importante la comunicazione nel cervello, questo team di scienziati ha deciso di concentrarsi non solo sui cambiamenti in una zona particolare, ma sull'intera rete dei cambiamenti nella scansione del cervello. Hanno sostenuto che nessuna regione del cervello funziona da sé, e che guardando il cervello nel suo complesso potremmo vedere modelli interessanti.Speranza di compensazioneCome previsto, il team ha osservato cambiamenti diffusi nel cervello dei portatori della mutazione MH. Il loro cervello si restringe, e le scansioni PET hanno mostrato anche robusti cambiamenti nel corso degli anni man mano che si avvicinano a al momento della manifestazione dei sintomi.Sorprendentemente il team ha osservato che, mentre molte regioni del cervello nei portatori della mutazione MH consumano meno zucchero nel corso del tempo, altre regioni del cervello effettivamente consumano di più. Non siamo ancora sicuri del perché, ma una possibilità interessante è che queste altre regioni cerebrali possano compensare i danni in corso in altre parti del cervello, lavorare di più per consentire alla persona di funzionare in qualche modo normalmente.Questo è promettente, perché se il cervello in realtà trova il modo per compensare i danni nella MH, forse possiamo aiutarlo rallentando il danno, mettendogli a disposizione più tempo per lavorare bene. Questo studio non dimostra che questo è possibile, ma ci dice dove dobbiamo guardare.L' approccio, adottato dagli scienziati, che consiste nell' analisi del 'network' del cervello nella sua interezza, si è rivelato più potente che guardare solo ai cambiamenti in singole regioni del cervello. Essi sostengono che guardare la rete delle variazioni nel consumo di zucchero nel cervello svela i primi cambiamenti mai osservati nel cervello dei pazienti MH, e ha mostrato variazioni prima che si fossero verificati eventuali cambiamenti evidenti nella forma del cervello .La caccia ai biomarcatori continua, ma questo studio è una grande aggiunta all' armeria di cambiamenti del cervello che i ricercatori di farmaci possono utilizzare per testare i loro prodotti.

'Buzzilia' dal Congresso Mondiale sulla Malattia di Huntington: giorno 4

2013-11-23 20:40
La nostra relazione finale dall' ultima mattinata del Congresso Mondiale sulla Malattia di Huntington a Rio de Janeiro, in Brasile.08:12 - Bernhard Landwehrmeyer, di Ulm e CHDI, inizia la sessione sulle terapie del WCHD con una discussione sui farmaci in fase di sviluppo.08:15 - Landwehrmeyer: Ci sono almeno 4 aziende che stanno sviluppando farmaci per uno specifico target nella MH - chiamato "fosfodiesterasi". L'obiettivo è chiaro alla vista, ma il percorso per raggiungire la cima non lo è! Egli suggerisce che abbiamo un "problema di alto livello", ossia un numero eccessivo di trattamenti che potremmo provare nella MH. Quindi, come possiamo stabilire delle priorità? Quale di tutti i possibili nuovi farmaci dovremmo provare prima? Di quante prove abbiamo bisogno? Abbiamo una strada. Possiamo eseguire più trial terapeutici in parallelo, con siti di studio di esperienza in quattro continenti.08:28 - David Craufurd (Università di Manchester, UK) parla del trattamento dei sintomi 'psichiatrici' o 'comportamentali' nella MH.08:29 - Craufurd: problemi comportamentali (come l'ansia e la depressione) sono comuni e possono essere dolorosi, ma sono anche trattabili nella maggior parte dei casi. La nostra capacità di trattare i sintomi comportamentali (e la MH in generale) attraverso un' esperta cura multidisciplinare é drasticamente migliorata. I pazienti curati in cliniche per la MH stanno conducendo una vita di miglior qualità più a lungo. L' apatia (perdita di motivazione) è una sfida particolarmente grande. Comune nella MH e difficile da trattare. Diversa dalla depressione. I problemi comportamentali hanno spesso bisogno di alte dosi e combinazioni di farmaci, quindi l' input di uno specialista psichiatra è essenziale (ad esempio la clinica MH). Trattamenti farmacologici per la depressione, eccetera, hanno spesso bisogno di essere continuati per molto più tempo nella MH perché è una malattia fisica del cervello.08:53 - Binit Shah, un neurologo che lavora sulla MH, sta descrivendo la "stimolazione cerebrale profonda" (DBS) nella MH. Nella DBS, chirurghi inseriscono un sottile elettrodo direttamente nel cervello, permettendo loro di simulare una particolare parte del cervello. L'idea è che se una particolare parte del cervello non sta funzionando abbastanza nella MH, forse possiamo stimolarla affinché lavori normalmente. are in HD.Basandosi sulla perdita di tessuto nel cervello MH, chirurghi e neurologi hanno una particolare regione del cervello a cui vorrebbero mirare nella MH.09:03 - Shah: Il primo caso di DBS nella MH é stato riportato nel 2004, quando i chirurghi la utilizzarono in un singolo paziente MH, con effetti positivi sui movimenti. Anche se il paziente che ha ricevuto la DBS nella MH ha avuto movimenti migliori dopo il trattamento, non é sembrato che lo aiutasse molto nelle sue funzioni quotidiane. Da allora, molti altri tentativi con la DBS sono stati riportati nella MH con risultati più o meno incoraggianti.09:14 - Addendum al discorso del Prof. Landwehrmeyer: L' Huntington Study Group sta conducendo una sperimentazione di una versione modificata della tetrabenazina per la corea. Il trial dell' HSG è chiamato FIRST-HD.09:25 - Il dottor Francis Walker sta parlando dei problemi di parola e deglutizione nella MH, anch' essi molto comuni.09:26 - Walker: I logopedisti già hanno esperienza in questo ma la MH richiede conoscenze specialistiche. Un' ecografia può essere uno strumento utile per avere un'idea del perché la deglutizione possa essere problematica nella MH. I problemi di deglutizione sono causati dalla combinazione di movimenti extra non desiderati, perdita di movimenti volontari e cambiamenti psicologici. Un grosso problema è l'impulsività - divorare il cibo e non coordinare deglutizione e respirazione. La buona notizia è che ha la valutazione di esperti può portare a utili consigli ed esercizi per aiutare la deglutizione e renderla sicura.10:19 - Abbiamo iniziato la seduta sul silenziamento genico al WCHD, cominciando con un discorso di Neil Aronin, che sta lavorando su questo approccio per la MH. Il gruppo di Aronin sta lavorando su un tipo di terapia chiamata "RNAi". L' obiettivo è quello di arrestare, o silenziare, un gene specifico. Per la terapia della MH, ci piacerebbe essere in grado di silenziare il gene MH, che è la causa principale della malattia. L'approccio di Aronin si basa sull' utilizzo di virus disattivati, iniettati nel cervello, che distribuiscono il farmaco di silenziamento. Dopo che il team di Aronin ha iniettato i virus in un cervello di topo, ha osservato riduzioni nel gene MH.10:29 - Ma i cervelli dei topi sono piccoli. Per vedere se la tecnica di silenziamento potrebbe funzionare in cervelli più grandi, il team di Aronin sta facendo le iniezioni nei cervelli di pecora! Il team di Aronin sta usando le pecore per cercare e determinare il miglior tipo di virus, e la quantità da iniettare, per coprire la maggior parte possibile del cervello. Incoraggiante, il team di Aronin non ha visto alcuna perdita di cellule cerebrali o altri tipi di tossicità risultanti da queste iniezioni di silenziamento. Per fare test di sicurezza su più ampia scala, il team di Aronin si sta dirigendo in Australia per iniettare in 60 pecore con MH i farmaci di silenziamento. Aronin vorrebbe sviluppare metodi per distribuire i farmaci di silenziamento senza dover fare iniezioni cerebrali, e sta studiando nuove opzioni.10.40 - Il successivo è un altro discorso sul silenziamento genico da parte di Doug Macdonald di CHDI, che sta lavorando con Isis Pharmaceuticals su un approccio diverso. Come Aronin, il team di Isis sta silenziando il gene MH, ma utilizzando un diverso tipo di farmaco chiamato "oligonucleotidi antisenso" o Aso. Macdonald esamina l'ampia gamma di tecnologie disponibili per silenziare il gene MH - e elenca 13 differenti attività in corso10:54 - Macdonald: Un approccio di silenziamento genico tramite ASO con Isis e Roche sta andando bene e dovrebbe iniziare la sperimentazione umana alla fine del 2014. A differenza degli studi virali descritti, gli ASO sono infusi nel fluido spinale, invece che essere iniettati nel cervello. Gli ASO si diffondono ampiamente in tutto il cervello, ma non raggiungono le parti più profonde del cervello così bene come i farmaci iniettati.10:57 - Macdonald e Aronin suggeriscono che l'approccio dell' iniezione virale e l'approccio dell' infusione di ASO potrebbero essere complementari per silenziare il gene MH.10:59 - Macdonald: Sangamo e CHDI stanno sviluppando una nuova emozionante tecnologia che taglia via dal DNA una parte del gene MH. Macdonald mostra la prima evidenza che la tecnica di editare il DNA non solo funziona, ma é in grado di distinguere tra il gene MH 'buono' e quello 'cattivo'. Prima di entrare in sperimentazione con i farmaci di silenziamento per la MH, abbiamo bisogno di essere in grado di misurare accuratamente i livelli del gene MH nelle persone. Altrimenti, è difficile sapere se il tuo farmaco di silenziamento ha funzionato!11:06 - Macdonald: Il team CHDI sta lavorando su cose che potrebbero ora essere in grado di misurare il livello del gene MH nel liquido spinale dei pazienti. Questo sarebbe un enorme vantaggio, perché ci permetterebbe di dimostrare se i farmaci di silenziamento genico effettivamente funzionano negli esseri umani. E' stato compiuto davvero un sorprendente progresso verso il silenziamento del gene per la MH! Se un metodo non funziona, ce ne sono altri in cantiere.11:14 - Joaquim Ferreira ricorda al pubblico che, mentre non esiste attualmente alcuna cura per la MH, ci sono una serie di trattamenti che aiutano i pazienti. Ogni stadio della MH è una malattia diversa in termini di sintomi. Quindi i medici che lavorano con i pazienti MH devono reagire al cambiamento. Molti dei trattamenti che i medici usano per la MH non hanno una grande quantità di prove, ma si basano sull' esperienza.11:45 - Raymund Roos (Leiden, Paesi Bassi) parla della cura ottimale nella fase avanzata della MH, spesso trascurata o al di là della portata delle cliniche MH.11:51 - Roos: L' Olanda è un paese dove l'eutanasia medica è una possibilità. E' molto strettamente regolamentata per assicurarsi che non se ne abusi. La maggior parte dei pazienti hanno pensato a come voglion essere curati in fin di vita. Spesso è una cosa trascurata nelle discussioni con i medici.12:00 - Il Congresso chiude con un ringraziamento al comitato organizzatore locale e, in particolare, al dottor Francisco Cardoso e alla dottoressa Monica Haddad.Conclusioni al tramontoDurante le sessioni di oggi, abbiamo quasi perso il conto del numero di studi clinici di nuovi trattamenti studiati per la malattia di Huntington. Alcuni sono in corso, altri pianificati. Alcuni sono volti a migliorare i sintomi della MH, altri a prevenire o rallentare la sua progressione. Affinché le cose accadano il più rapidamente possibile, tutti abbiamo bisogno di lavorare insieme. I ricercatori devono continuare a spingere in avanti con la ricerca e i membri della famiglia MH devono rimanere consapevoli, informati e preparati a esser volontari - non più tardi, ma ora - per ogni e qualsiasi ricerca orientata al paziente, per garantire che non venga perso un secondo nel portare questi trattamenti alle persone che ne hanno bisogno.Arrivederci da Rio, aspettiamo i video delle nostre sessioni 'Buzzilia' e rimanete sintonizzati su HDBuzz per gli aggiornamenti su tutte le novità che contano sulla ricerca sulla MH.

'Buzzilia' dal Congresso Mondiale sulla Malattia di Huntington: giorno 4

2013-11-23 04:21
La nostra relazione finale dall' ultima mattinata del Congresso Mondiale sulla Malattia di Huntington a Rio de Janeiro, in Brasile.08:12 - Bernhard Landwehrmeyer, di Ulm e CHDI, inizia la sessione sulle terapie del WCHD con una discussione sui farmaci in fase di sviluppo.08:15 - Landwehrmeyer: Ci sono almeno 4 aziende che stanno sviluppando farmaci per uno specifico target nella MH - chiamato "fosfodiesterasi". L'obiettivo è chiaro alla vista, ma il percorso per raggiungire la cima non lo è! Egli suggerisce che abbiamo un "problema di alto livello", ossia un numero eccessivo di trattamenti che potremmo provare nella MH. Quindi, come possiamo stabilire delle priorità? Quale di tutti i possibili nuovi farmaci dovremmo provare prima? Di quante prove abbiamo bisogno? Abbiamo una strada. Possiamo eseguire più trial terapeutici in parallelo, con siti di studio di esperienza in quattro continenti.08:28 - David Craufurd (Università di Manchester, UK) parla del trattamento dei sintomi 'psichiatrici' o 'comportamentali' nella MH.08:29 - Craufurd: problemi comportamentali (come l'ansia e la depressione) sono comuni e possono essere dolorosi, ma sono anche trattabili nella maggior parte dei casi. La nostra capacità di trattare i sintomi comportamentali (e la MH in generale) attraverso un' esperta cura multidisciplinare é drasticamente migliorata. I pazienti curati in cliniche per la MH stanno conducendo una vita di miglior qualità più a lungo. L' apatia (perdita di motivazione) è una sfida particolarmente grande. Comune nella MH e difficile da trattare. Diversa dalla depressione. I problemi comportamentali hanno spesso bisogno di alte dosi e combinazioni di farmaci, quindi l' input di uno specialista psichiatra è essenziale (ad esempio la clinica MH). Trattamenti farmacologici per la depressione, eccetera, hanno spesso bisogno di essere continuati per molto più tempo nella MH perché è una malattia fisica del cervello.08:53 - Binit Shah, un neurologo che lavora sulla MH, sta descrivendo la "stimolazione cerebrale profonda" (DBS) nella MH. Nella DBS, chirurghi inseriscono un sottile elettrodo direttamente nel cervello, permettendo loro di simulare una particolare parte del cervello. L'idea è che se una particolare parte del cervello non sta funzionando abbastanza nella MH, forse possiamo stimolarla affinché lavori normalmente. are in HD.Basandosi sulla perdita di tessuto nel cervello MH, chirurghi e neurologi hanno una particolare regione del cervello a cui vorrebbero mirare nella MH.09:03 - Shah: Il primo caso di DBS nella MH é stato riportato nel 2004, quando i chirurghi la utilizzarono in un singolo paziente MH, con effetti positivi sui movimenti. Anche se il paziente che ha ricevuto la DBS nella MH ha avuto movimenti migliori dopo il trattamento, non é sembrato che lo aiutasse molto nelle sue funzioni quotidiane. Da allora, molti altri tentativi con la DBS sono stati riportati nella MH con risultati più o meno incoraggianti.09:14 - Addendum al discorso del Prof. Landwehrmeyer: L' Huntington Study Group sta conducendo una sperimentazione di una versione modificata della tetrabenazina per la corea. Il trial dell' HSG è chiamato FIRST-HD.09:25 - Il dottor Francis Walker sta parlando dei problemi di parola e deglutizione nella MH, anch' essi molto comuni.09:26 - Walker: I logopedisti già hanno esperienza in questo ma la MH richiede conoscenze specialistiche. Un' ecografia può essere uno strumento utile per avere un'idea del perché la deglutizione possa essere problematica nella MH. I problemi di deglutizione sono causati dalla combinazione di movimenti extra non desiderati, perdita di movimenti volontari e cambiamenti psicologici. Un grosso problema è l'impulsività - divorare il cibo e non coordinare deglutizione e respirazione. La buona notizia è che ha la valutazione di esperti può portare a utili consigli ed esercizi per aiutare la deglutizione e renderla sicura.10:19 - Abbiamo iniziato la seduta sul silenziamento genico al WCHD, cominciando con un discorso di Neil Aronin, che sta lavorando su questo approccio per la MH. Il gruppo di Aronin sta lavorando su un tipo di terapia chiamata "RNAi". L' obiettivo è quello di arrestare, o silenziare, un gene specifico. Per la terapia della MH, ci piacerebbe essere in grado di silenziare il gene MH, che è la causa principale della malattia. L'approccio di Aronin si basa sull' utilizzo di virus disattivati, iniettati nel cervello, che distribuiscono il farmaco di silenziamento. Dopo che il team di Aronin ha iniettato i virus in un cervello di topo, ha osservato riduzioni nel gene MH.10:29 - Ma i cervelli dei topi sono piccoli. Per vedere se la tecnica di silenziamento potrebbe funzionare in cervelli più grandi, il team di Aronin sta facendo le iniezioni nei cervelli di pecora! Il team di Aronin sta usando le pecore per cercare e determinare il miglior tipo di virus, e la quantità da iniettare, per coprire la maggior parte possibile del cervello. Incoraggiante, il team di Aronin non ha visto alcuna perdita di cellule cerebrali o altri tipi di tossicità risultanti da queste iniezioni di silenziamento. Per fare test di sicurezza su più ampia scala, il team di Aronin si sta dirigendo in Australia per iniettare in 60 pecore con MH i farmaci di silenziamento. Aronin vorrebbe sviluppare metodi per distribuire i farmaci di silenziamento senza dover fare iniezioni cerebrali, e sta studiando nuove opzioni.10.40 - Il successivo è un altro discorso sul silenziamento genico da parte di Doug Macdonald di CHDI, che sta lavorando con Isis Pharmaceuticals su un approccio diverso. Come Aronin, il team di Isis sta silenziando il gene MH, ma utilizzando un diverso tipo di farmaco chiamato "oligonucleotidi antisenso" o Aso. Macdonald esamina l'ampia gamma di tecnologie disponibili per silenziare il gene MH - e elenca 13 differenti attività in corso10:54 - Macdonald: Un approccio di silenziamento genico tramite ASO con Isis e Roche sta andando bene e dovrebbe iniziare la sperimentazione umana alla fine del 2014. A differenza degli studi virali descritti, gli ASO sono infusi nel fluido spinale, invece che essere iniettati nel cervello. Gli ASO si diffondono ampiamente in tutto il cervello, ma non raggiungono le parti più profonde del cervello così bene come i farmaci iniettati.10:57 - Macdonald e Aronin suggeriscono che l'approccio dell' iniezione virale e l'approccio dell' infusione di ASO potrebbero essere complementari per silenziare il gene MH.10:59 - Macdonald: Sangamo e CHDI stanno sviluppando una nuova emozionante tecnologia che taglia via dal DNA una parte del gene MH. Macdonald mostra la prima evidenza che la tecnica di editare il DNA non solo funziona, ma é in grado di distinguere tra il gene MH 'buono' e quello 'cattivo'. Prima di entrare in sperimentazione con i farmaci di silenziamento per la MH, abbiamo bisogno di essere in grado di misurare accuratamente i livelli del gene MH nelle persone. Altrimenti, è difficile sapere se il tuo farmaco di silenziamento ha funzionato!11:06 - Macdonald: Il team CHDI sta lavorando su cose che potrebbero ora essere in grado di misurare il livello del gene MH nel liquido spinale dei pazienti. Questo sarebbe un enorme vantaggio, perché ci permetterebbe di dimostrare se i farmaci di silenziamento genico effettivamente funzionano negli esseri umani. E' stato compiuto davvero un sorprendente progresso verso il silenziamento del gene per la MH! Se un metodo non funziona, ce ne sono altri in cantiere.11:14 - Joaquim Ferreira ricorda al pubblico che, mentre non esiste attualmente alcuna cura per la MH, ci sono una serie di trattamenti che aiutano i pazienti. Ogni stadio della MH è una malattia diversa in termini di sintomi. Quindi i medici che lavorano con i pazienti MH devono reagire al cambiamento. Molti dei trattamenti che i medici usano per la MH non hanno una grande quantità di prove, ma si basano sull' esperienza.11:45 - Raymund Roos (Leiden, Paesi Bassi) parla della cura ottimale nella fase avanzata della MH, spesso trascurata o al di là della portata delle cliniche MH.11:51 - Roos: L' Olanda è un paese dove l'eutanasia medica è una possibilità. E' molto strettamente regolamentata per assicurarsi che non se ne abusi. La maggior parte dei pazienti hanno pensato a come voglion essere curati in fin di vita. Spesso è una cosa trascurata nelle discussioni con i medici.12:00 - Il Congresso chiude con un ringraziamento al comitato organizzatore locale e, in particolare, al dottor Francisco Cardoso e alla dottoressa Monica Haddad.Conclusioni al tramontoDurante le sessioni di oggi, abbiamo quasi perso il conto del numero di studi clinici di nuovi trattamenti studiati per la malattia di Huntington. Alcuni sono in corso, altri pianificati. Alcuni sono volti a migliorare i sintomi della MH, altri a prevenire o rallentare la sua progressione. Affinché le cose accadano il più rapidamente possibile, tutti abbiamo bisogno di lavorare insieme. I ricercatori devono continuare a spingere in avanti con la ricerca e i membri della famiglia MH devono rimanere consapevoli, informati e preparati a esser volontari - non più tardi, ma ora - per ogni e qualsiasi ricerca orientata al paziente, per garantire che non venga perso un secondo nel portare questi trattamenti alle persone che ne hanno bisogno.Arrivederci da Rio, aspettiamo i video delle nostre sessioni 'Buzzilia' e rimanete sintonizzati su HDBuzz per gli aggiornamenti su tutte le novità che contano sulla ricerca sulla MH.

'Buzzilia' dal Congresso Mondiale sulla Malattia di Huntington: giorno 3

2013-10-28 19:25
Il nostro terzo rapporto giornaliero dal Congresso Mondiale sulla Malattia di Huntington a Rio de Janeiro, in Brasile.08:05 - Eccoci qui di nuovo, per il giorno 3 del Congresso Mondiale sulla Malattia di Huntington a Rio de Janeiro08:07 - Jim Gusella, uno dei leader nella ricerca del gene MH, interviene al WCHD sul perché la genetica conti ancora nella MH. Gusella è interessato al fatto che l' età in cui le persone iniziano ad aver sintomi della MH varia, e parte di questa variabilità è genetica. Il gruppo di Gusella è alla ricerca di altri fattori genetici che possano far in modo che le persone presentino prima o dopo i sintomi della MH.08:11 - Gusella: Stranamente, sebbene l' avere un gene mutante MH provochi la MH, averne 2 copie non sembra peggiorare la malattia. Variazioni nella sequenza di un numero di altri geni sono state indicate come possibile contributo nel determinare quando una persona manifesterà la MH. Gusella indica che molti di questi contribuenti genetici proposti sono stati rilevati in uno studio, ma non riescono a essere replicati in un altro. Gusella sta ora guardando l'intero genoma dei pazienti MH per cercare di trovare variazioni associate a una precedente o successiva insorgenza della MH. Questo tipo di studio richiede migliaia di campioni di DNA dai pazienti MH. Gusella ritiene che nella MH la variabilità nell' età di insorgenza sia un motivo di speranza, perché suggerisce che è possibile ritardarla.08:29 - Gusella: Abbiamo solo bisogno di trovare i geni giusti!08:30 - Lesley Jones parla al WCHD di quello che i 'modelli' animali della MH possono dirci sulla MH. Jones osserva che vi sono una serie di cambiamenti che sono stati visti prima negli animali, e solo più tardi nei pazienti MH.08:33 - Jones: Anche se i modelli murini della MH sono geneticamente accurati, devono ancora aiutarci a sviluppare un buon farmaco per la MH. Perché? Molti risultati ottenuti nei topi non vengono confermati quando l'esperimento viene ripetuto, a causa di incongruenze nel reporting e negli esperimenti. Questo è uno dei motivi per cui le 'scoperte' nei topi non hanno finora portato ad alcun trattamento per la MH. Lavorare con i topi è difficile, e ci sono un certo numero di variabili nella gestione che possono cambiare l' esito di un esperimento. Ci stiamo meglio organizzando per standardizzare il nostro approccio nella ricerca sugli animali, al fine di selezionare i 'veri' risultati nei modelli MH. Jones fa parte di un gruppo che lavora per confrontare molto attentamente i diversi modelli murini della MH.08:42 - Jones: le nuove tecnologie genetiche possono confrontare i topi e gli esseri umani per chiedere quale dei tanti modelli sia più simile ai pazienti MH. Analizzare il network dei geni e delle attività nei modelli animali MH può rivelare schemi che studiare singole molecole può non cogliere. Un modo per vedere se le scoperte negli animali sono utili è quello di vedere se i pazienti umani hanno differenze genetiche in quelle vie. Al fine di distinguere il segnale genetico da cose non rilevanti, abbiamo bisogno di dettagliate informazioni sulla storia della famiglia.08:51 - Laura Bannach Jardim, uno scienziato brasiliano che studia la MH, interviene al WCHD sugli aspetti genetici della MH specifici per l'America Latina.08:52 - Jones: Fino ad ora non siamo stati molto bravi a raccogliere informazioni sulla storia della famiglia, ma è davvero importante. Jardim ricorda alla conferenza quanto sia complesso il background del popolo latino americano, contenente geni europei, nativi e africani. Anche se ci sono quasi 600 milioni di persone in America Latina, non siamo sicuri del numero esatto di persone affette dalla MH. L' alta incidenza di MH in Venezuela è stata notata già negli anni 50, le famiglie han continuato da allora a contribuire alla scoperta del gene della MH. Jardim osserva che diversi altri luoghi in Perù e Brasile hanno un' alta incidenza di MH.09:16 - Anita Goh studia la discriminazione genetica contro i pazienti MH e le famiglie presso l'Università di Melbourne09:19 - Goh: viviamo in un' epoca in cui le persone possono ottenere un sacco di informazioni genetiche su se stesse, spesso senza aiuto nella loro comprensione. Aziende come 23andMe danno ai consumatori un sacco di informazioni genetiche, senza aiutarli a comprendere le loro implicazioni. 'La discriminazione genetica' è la differenza di trattamento o la negazione dei diritti sulla base di informazioni genetiche. Goh ha studiato la discriminazione genetica nei portatori della mutazione MH in Australia, come parte dello studio PREDICT-HD. Circa un terzo dei portatori della mutazione MH che hanno risposto al sondaggio di Goh ha segnalato di aver subito una discriminazione genetica. Molte persone intervistate da Goh han avuto problemi nell' acquisto di un' assicurazione sulla vita dopo il loro test genetico. Goh ha avviato un sito web per aiutare le famiglie australiane MH ad affrontare la discriminazione genetica, chiamato 'Genetic Discrimination: Know your rights'.09:48 - Katharina Kubera riassume una serie di studi di scansione del cervello, che mostrano i primi cambiamenti nel modo in cui i cervelli lavorano nei portatori della mutazione MH. Questi cambiamenti sembrano precedere eventuali cambiamenti di forma del cervello, il che significa che i cervelli MH potrebbero compensare la MH per decenni. L'idea della "compensazione" è stata un tema del WCHD. I cervelli in realtà sembrano abbastanza bravi a contrastare i danni della MH per molto tempo.09:57 - Michael Orth studia i cambiamenti psicologici associati alla MH. Orth osserva che le scansioni del cervello mostrano un precoce restringimento nei portatori della mutazione MH, ma le prestazioni mentali delle persone rimangono normali per un lungo periodo di tempo. Orth utilizza una tecnica davvero interessante chiamata "stimolazione magnetica transcranica" per studiare le funzioni cerebrali nella MH. La TMS consente a Orth di disattivare temporaneamente parti del cervello. Guardare il risveglio del cervello è un modo unico per studiare le funzioni cerebrali nella MH.10:16 - Tiago Mestre, da Toronto, è interessato ai cambiamenti che i pazienti MH hanno nel liquido che circonda il cervello - il 'liquido cerebrospinale'. Anche se il CSF viene raccolto dalla spina dorsale, bagna direttamente il cervello e quindi è un buon posto per cercare i primi cambiamenti nella MH. L'obiettivo di Mestre è di cercare le differenze nel CSF dei pazienti MH, nella speranza che questi cambiamenti possan essere corretti in una sperimentazione farmacologica. Mestre suggerisce che nella malattia di Alzheimer, ci sono cambiamenti molto specifici osservati nel CSF. Non siamo ancora arrivati a questo nella MH. Per fortuna, siamo in grado di trarre insegnamenti dall' esperienza di altre malattie, come il morbo di Alzheimer.10:35 - Christina Sampaio è il direttore clinico della Fondazione CHDI, che sta lavorando sullo sviluppo e la sperimentazione di nuovi trattamenti per la MH. Sampaio è interessata ai "biomarcatori" nella MH. CHDI ha un team di lavoro sullo sviluppo di biomarcatori per la MH.13:24 - Nella sessione 'famiglie', Ignacio Muñoz-Sanjuan sta parlando di 'Factor_H'. FactorH mira a migliorare la qualità della vita delle persone colpite dalla malattia di Huntington in America Latina. FactorH è una no-profit e non è affiliata con nessun esistente istituto scientifico o altro.13:27 - Munoz-Sanjuan: FactorH mira a realizzare progetti specifici, contatti con le NGO, sensibilizzare e mobilitare le comunità locali. FactorH sta lavorando con Habitat for Humanity per indirizzare l' aiuto tanto necessario alle famiglie latino-americane affette dalla MH.14:15 - La prossima è una sessione importante - sul test genetico per la MH e tutto ciò che riguarda il test 'predittivo'. Col test predittivo una persona a rischio di MH fa un test genetico per sapere se ha la mutazione che causa la MH. Se la mutazione è presente, significa che la persona manifesterà sintomi della MH in un certo momento nel futuro. Decidere se fare il test è una decisione difficile e personale senza una risposta giusta o sbagliata. Una consulenza genetica esperta è essenziale per garantire che una persona sia pienamente informata e abbia avuto abbastanza tempo per riflettere sulle cose. Esistono linee guida concordate a livello internazionale per garantire che la consulenza genetica sia affidabile, minuziosa e offerta con professionalità.14:20 - Rhona Macleod ci aggiorna sulle attuali linee guida.14:22 - Macleod: Una zona di confusione è la zona grigia tra un test chiaramente positivo e uno chiaramente negativo. I risultati nella zona grigia sono rari e recenti ricerche potrebbero aiutarci a comprenderli. Il test predittivo sui bambini non viene fatto perché toglie il diritto di scegliere per se stessi. Questo è controverso! Le linee guida, scritte nel 1994, potrebbero aver bisogno di un aggiornamento alla luce dell'esperienza e delle nuove evidenze scientifiche. La World Federation for Neurology e l' International Huntington Association stanno rivedendo le linee guida. Nessuna modifica é scolpita nella pietra e qualunque aggiornamento dovrà essere approvato dalla comunità MH.14:42 - Rappresentando l' IHA, Asun Martinez suggerisce che le linee guida necessitano di essere riviste e meglio monitorate per assicurare che siano seguite.14:48 - Claudia Perandones (Argentina) nota che in gran parte dell' America Latina, il test genetico non è disponibile o non é fatto senza un' adeguata consulenza.14:56 - Abbiamo sentito da un componente di una famiglia brasiliana che 40 membri di una famiglia sono stati testati da un laboratorio privato e tutti i risultati sono stati inviati a una stessa persona. E' stato disastroso - questo è il genere di cosa che le linee guida hanno lo scopo di prevenire.15:19 - Discussione utile con esperti e membri delle famiglie. L' opinione generale sembra essere quella di revisionare le linee guida e assicurare che vengano seguite.16:27 - La sessione finale di oggi riguarda lo studio ENROLL-HD.16:28 - ENROLL-HD è uno studio osservazionale globale della MH che si propone di arruolare quante più persone possibile. ENROLL mira ad aiutarci a capire la MH, e anche ad accelerare il reclutamento per le prossime sperimentazioni cliniche per far in modo che i farmaci vengano testati in tempi rapidi. ENROLL permetterà ai ricercatori qualificati sulla MH di accedere in modo sicuro alle informazioni relative ai portatori della mutazione MH, si spera accelerando la ricerca.16:32 - Monica Haddad, un neurologo brasiliano, discute su come la condivisione delle informazioni sui pazienti possa rendere nota la miglior cura per i pazienti MH. Haddad nota che la qualità delle cure per i pazienti MH varia notevolmente da paese a paese. Haddad si augura che ciò che viene appreso in ENROLL informerà i medici di tutto il mondo circa i migliori metodi di cura per la MH.16:42 - Claudia Perandones, un medico argentino che sta studiando la MH, descrive i 'cluster' di pazienti MH in tutta l'America Latina. Le numerose famiglie MH in America Latina ci hanno già insegnato molto sulla genetica della MH, Perandones suggerisce che possiamo imparare ancora di più.Conclusioni al tramontoOggi il congresso ha ascoltato i ben noti ricercatori internazionali sulla MH, così come un gran numero di voci dagli ospitanti scienziati dell'America Latina. Ci è stato ricordato dai ricercatori che studiano la MH umana come sia critico il coinvolgimento dei membri delle famiglie nella ricerca scientifica. I risultati degli studi genetici hanno mostrato di aver coinvolto oltre 3.000 pazienti MH volontari, così come molti risultati di TRACK-HD, che ha comportato lo studio intensivo di 300 volontari in 3 anni. I familiari e le organizzazioni laiche rimangono impegnate e appassionate, come abbiamo visto nella discussione pomeridiana sulle linee guida del test predittivo. E' chiaro che abbiamo una strada da percorrere per sviluppare trattamenti per la MH, ma l' impegno attivo di tutta la comunità globale MH è una parte fondamentale del nostro successo fino a questo punto.

'Buzzilia' dal Congresso Mondiale sulla Malattia di Huntington: giorno 3

2013-10-28 15:10
Il nostro terzo rapporto giornaliero dal Congresso Mondiale sulla Malattia di Huntington a Rio de Janeiro, in Brasile.08:05 - Eccoci qui di nuovo, per il giorno 3 del Congresso Mondiale sulla Malattia di Huntington a Rio de Janeiro08:07 - Jim Gusella, uno dei leader nella ricerca del gene MH, interviene al WCHD sul perché la genetica conti ancora nella MH. Gusella è interessato al fatto che l' età in cui le persone iniziano ad aver sintomi della MH varia, e parte di questa variabilità è genetica. Il gruppo di Gusella è alla ricerca di altri fattori genetici che possano far in modo che le persone presentino prima o dopo i sintomi della MH.08:11 - Gusella: Stranamente, sebbene l' avere un gene mutante MH provochi la MH, averne 2 copie non sembra peggiorare la malattia. Variazioni nella sequenza di un numero di altri geni sono state indicate come possibile contributo nel determinare quando una persona manifesterà la MH. Gusella indica che molti di questi contribuenti genetici proposti sono stati rilevati in uno studio, ma non riescono a essere replicati in un altro. Gusella sta ora guardando l'intero genoma dei pazienti MH per cercare di trovare variazioni associate a una precedente o successiva insorgenza della MH. Questo tipo di studio richiede migliaia di campioni di DNA dai pazienti MH. Gusella ritiene che nella MH la variabilità nell' età di insorgenza sia un motivo di speranza, perché suggerisce che è possibile ritardarla.08:29 - Gusella: Abbiamo solo bisogno di trovare i geni giusti!08:30 - Lesley Jones parla al WCHD di quello che i 'modelli' animali della MH possono dirci sulla MH. Jones osserva che vi sono una serie di cambiamenti che sono stati visti prima negli animali, e solo più tardi nei pazienti MH.08:33 - Jones: Anche se i modelli murini della MH sono geneticamente accurati, devono ancora aiutarci a sviluppare un buon farmaco per la MH. Perché? Molti risultati ottenuti nei topi non vengono confermati quando l'esperimento viene ripetuto, a causa di incongruenze nel reporting e negli esperimenti. Questo è uno dei motivi per cui le 'scoperte' nei topi non hanno finora portato ad alcun trattamento per la MH. Lavorare con i topi è difficile, e ci sono un certo numero di variabili nella gestione che possono cambiare l' esito di un esperimento. Ci stiamo meglio organizzando per standardizzare il nostro approccio nella ricerca sugli animali, al fine di selezionare i 'veri' risultati nei modelli MH. Jones fa parte di un gruppo che lavora per confrontare molto attentamente i diversi modelli murini della MH.08:42 - Jones: le nuove tecnologie genetiche possono confrontare i topi e gli esseri umani per chiedere quale dei tanti modelli sia più simile ai pazienti MH. Analizzare il network dei geni e delle attività nei modelli animali MH può rivelare schemi che studiare singole molecole può non cogliere. Un modo per vedere se le scoperte negli animali sono utili è quello di vedere se i pazienti umani hanno differenze genetiche in quelle vie. Al fine di distinguere il segnale genetico da cose non rilevanti, abbiamo bisogno di dettagliate informazioni sulla storia della famiglia.08:51 - Laura Bannach Jardim, uno scienziato brasiliano che studia la MH, interviene al WCHD sugli aspetti genetici della MH specifici per l'America Latina.08:52 - Jones: Fino ad ora non siamo stati molto bravi a raccogliere informazioni sulla storia della famiglia, ma è davvero importante. Jardim ricorda alla conferenza quanto sia complesso il background del popolo latino americano, contenente geni europei, nativi e africani. Anche se ci sono quasi 600 milioni di persone in America Latina, non siamo sicuri del numero esatto di persone affette dalla MH. L' alta incidenza di MH in Venezuela è stata notata già negli anni 50, le famiglie han continuato da allora a contribuire alla scoperta del gene della MH. Jardim osserva che diversi altri luoghi in Perù e Brasile hanno un' alta incidenza di MH.09:16 - Anita Goh studia la discriminazione genetica contro i pazienti MH e le famiglie presso l'Università di Melbourne09:19 - Goh: viviamo in un' epoca in cui le persone possono ottenere un sacco di informazioni genetiche su se stesse, spesso senza aiuto nella loro comprensione. Aziende come 23andMe danno ai consumatori un sacco di informazioni genetiche, senza aiutarli a comprendere le loro implicazioni. 'La discriminazione genetica' è la differenza di trattamento o la negazione dei diritti sulla base di informazioni genetiche. Goh ha studiato la discriminazione genetica nei portatori della mutazione MH in Australia, come parte dello studio PREDICT-HD. Circa un terzo dei portatori della mutazione MH che hanno risposto al sondaggio di Goh ha segnalato di aver subito una discriminazione genetica. Molte persone intervistate da Goh han avuto problemi nell' acquisto di un' assicurazione sulla vita dopo il loro test genetico. Goh ha avviato un sito web per aiutare le famiglie australiane MH ad affrontare la discriminazione genetica, chiamato 'Genetic Discrimination: Know your rights'.09:48 - Katharina Kubera riassume una serie di studi di scansione del cervello, che mostrano i primi cambiamenti nel modo in cui i cervelli lavorano nei portatori della mutazione MH. Questi cambiamenti sembrano precedere eventuali cambiamenti di forma del cervello, il che significa che i cervelli MH potrebbero compensare la MH per decenni. L'idea della "compensazione" è stata un tema del WCHD. I cervelli in realtà sembrano abbastanza bravi a contrastare i danni della MH per molto tempo.09:57 - Michael Orth studia i cambiamenti psicologici associati alla MH. Orth osserva che le scansioni del cervello mostrano un precoce restringimento nei portatori della mutazione MH, ma le prestazioni mentali delle persone rimangono normali per un lungo periodo di tempo. Orth utilizza una tecnica davvero interessante chiamata "stimolazione magnetica transcranica" per studiare le funzioni cerebrali nella MH. La TMS consente a Orth di disattivare temporaneamente parti del cervello. Guardare il risveglio del cervello è un modo unico per studiare le funzioni cerebrali nella MH.10:16 - Tiago Mestre, da Toronto, è interessato ai cambiamenti che i pazienti MH hanno nel liquido che circonda il cervello - il 'liquido cerebrospinale'. Anche se il CSF viene raccolto dalla spina dorsale, bagna direttamente il cervello e quindi è un buon posto per cercare i primi cambiamenti nella MH. L'obiettivo di Mestre è di cercare le differenze nel CSF dei pazienti MH, nella speranza che questi cambiamenti possan essere corretti in una sperimentazione farmacologica. Mestre suggerisce che nella malattia di Alzheimer, ci sono cambiamenti molto specifici osservati nel CSF. Non siamo ancora arrivati a questo nella MH. Per fortuna, siamo in grado di trarre insegnamenti dall' esperienza di altre malattie, come il morbo di Alzheimer.10:35 - Christina Sampaio è il direttore clinico della Fondazione CHDI, che sta lavorando sullo sviluppo e la sperimentazione di nuovi trattamenti per la MH. Sampaio è interessata ai "biomarcatori" nella MH. CHDI ha un team di lavoro sullo sviluppo di biomarcatori per la MH.13:24 - Nella sessione 'famiglie', Ignacio Muñoz-Sanjuan sta parlando di 'Factor_H'. FactorH mira a migliorare la qualità della vita delle persone colpite dalla malattia di Huntington in America Latina. FactorH è una no-profit e non è affiliata con nessun esistente istituto scientifico o altro.13:27 - Munoz-Sanjuan: FactorH mira a realizzare progetti specifici, contatti con le NGO, sensibilizzare e mobilitare le comunità locali. FactorH sta lavorando con Habitat for Humanity per indirizzare l' aiuto tanto necessario alle famiglie latino-americane affette dalla MH.14:15 - La prossima è una sessione importante - sul test genetico per la MH e tutto ciò che riguarda il test 'predittivo'. Col test predittivo una persona a rischio di MH fa un test genetico per sapere se ha la mutazione che causa la MH. Se la mutazione è presente, significa che la persona manifesterà sintomi della MH in un certo momento nel futuro. Decidere se fare il test è una decisione difficile e personale senza una risposta giusta o sbagliata. Una consulenza genetica esperta è essenziale per garantire che una persona sia pienamente informata e abbia avuto abbastanza tempo per riflettere sulle cose. Esistono linee guida concordate a livello internazionale per garantire che la consulenza genetica sia affidabile, minuziosa e offerta con professionalità.14:20 - Rhona Macleod ci aggiorna sulle attuali linee guida.14:22 - Macleod: Una zona di confusione è la zona grigia tra un test chiaramente positivo e uno chiaramente negativo. I risultati nella zona grigia sono rari e recenti ricerche potrebbero aiutarci a comprenderli. Il test predittivo sui bambini non viene fatto perché toglie il diritto di scegliere per se stessi. Questo è controverso! Le linee guida, scritte nel 1994, potrebbero aver bisogno di un aggiornamento alla luce dell'esperienza e delle nuove evidenze scientifiche. La World Federation for Neurology e l' International Huntington Association stanno rivedendo le linee guida. Nessuna modifica é scolpita nella pietra e qualunque aggiornamento dovrà essere approvato dalla comunità MH.14:42 - Rappresentando l' IHA, Asun Martinez suggerisce che le linee guida necessitano di essere riviste e meglio monitorate per assicurare che siano seguite.14:48 - Claudia Perandones (Argentina) nota che in gran parte dell' America Latina, il test genetico non è disponibile o non é fatto senza un' adeguata consulenza.14:56 - Abbiamo sentito da un componente di una famiglia brasiliana che 40 membri di una famiglia sono stati testati da un laboratorio privato e tutti i risultati sono stati inviati a una stessa persona. E' stato disastroso - questo è il genere di cosa che le linee guida hanno lo scopo di prevenire.15:19 - Discussione utile con esperti e membri delle famiglie. L' opinione generale sembra essere quella di revisionare le linee guida e assicurare che vengano seguite.16:27 - La sessione finale di oggi riguarda lo studio ENROLL-HD.16:28 - ENROLL-HD è uno studio osservazionale globale della MH che si propone di arruolare quante più persone possibile. ENROLL mira ad aiutarci a capire la MH, e anche ad accelerare il reclutamento per le prossime sperimentazioni cliniche per far in modo che i farmaci vengano testati in tempi rapidi. ENROLL permetterà ai ricercatori qualificati sulla MH di accedere in modo sicuro alle informazioni relative ai portatori della mutazione MH, si spera accelerando la ricerca.16:32 - Monica Haddad, un neurologo brasiliano, discute su come la condivisione delle informazioni sui pazienti possa rendere nota la miglior cura per i pazienti MH. Haddad nota che la qualità delle cure per i pazienti MH varia notevolmente da paese a paese. Haddad si augura che ciò che viene appreso in ENROLL informerà i medici di tutto il mondo circa i migliori metodi di cura per la MH.16:42 - Claudia Perandones, un medico argentino che sta studiando la MH, descrive i 'cluster' di pazienti MH in tutta l'America Latina. Le numerose famiglie MH in America Latina ci hanno già insegnato molto sulla genetica della MH, Perandones suggerisce che possiamo imparare ancora di più.Conclusioni al tramontoOggi il congresso ha ascoltato i ben noti ricercatori internazionali sulla MH, così come un gran numero di voci dagli ospitanti scienziati dell'America Latina. Ci è stato ricordato dai ricercatori che studiano la MH umana come sia critico il coinvolgimento dei membri delle famiglie nella ricerca scientifica. I risultati degli studi genetici hanno mostrato di aver coinvolto oltre 3.000 pazienti MH volontari, così come molti risultati di TRACK-HD, che ha comportato lo studio intensivo di 300 volontari in 3 anni. I familiari e le organizzazioni laiche rimangono impegnate e appassionate, come abbiamo visto nella discussione pomeridiana sulle linee guida del test predittivo. E' chiaro che abbiamo una strada da percorrere per sviluppare trattamenti per la MH, ma l' impegno attivo di tutta la comunità globale MH è una parte fondamentale del nostro successo fino a questo punto.

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