Roche interrompe due sperimentazioni sulla malattia di Huntington

L'annuncio principale riguarda GENERATION HD2, studio clinico di fase II per valutare il tominersen – una terapia volta a ridurre i livelli totali di huntingtina (sia quella sana che quella mutata) in persone affette da malattia di Huntington in fase iniziale. Lo studio ha rilevato che il tominersen non ha migliorato i sintomi né rallentato la progressione della malattia, non raggiungendo quindi il suo principale obiettivo.

Roche ha inoltre annunciato l'interruzione anche di POINT-HD, uno studio di fase iniziale sull'uomo (first-in-human) relativo al farmaco RG6496, progettato per ridurre selettivamente solo l'huntingtina mutata. Gli studi sugli animali hanno indicato che il farmaco non sarebbe risultato idoneo alla somministrazione a lungo termine richiesta per il trattamento nell'ambito degli studi clinici.

In nessuno dei due casi la decisione di interrompere la sperimentazione è stata dettata da problemi di sicurezza per i partecipanti. Sebbene gli annunci siano stati diffusi contemporaneamente, Roche ha precisato che si tratta di decisioni indipendenti, basate su set di dati differenti. 

Tominersenil primo farmaco che ha dimostrato di ridurre la huntingtina nell'uomo

Il tominersen è un farmaco in grado di ridurre i livelli di huntingtina e viene somministrato tramite puntura lombare. Si tratta di un oligonucleotide antisenso (ASO), una tipologia di farmaco in grado di abbassare i livelli sia della proteina huntingtina normale che di quella espansa (un effetto noto come riduzione della huntingtina totale). È stato il primo farmaco a dimostrare che è possibile ridurre la proteina huntingtina nell'uomo, pur avendo incontrato diverse difficoltà nel corso della sperimentazione clinica.

Tominersen era già stato sperimentato nel precedente studio di fase 3, denominato GENERATION HD, che però era stato interrotto anticipatamente nel 2021, dopo che un comitato indipendente di revisione dei dati aveva stabilito che i rischi per la sicurezza superavano i potenziali benefici nel gruppo di partecipanti esaminato. 

Tuttavia, un'analisi successiva dei dati emersi dallo studio (nota come analisi *post hoc*) aveva suggerito che alcuni gruppi di partecipanti – in particolare individui più giovani, con una malattia meno avanzata e un numero inferiore di ripetizioni CAG – avrebbero potuto trarre beneficio da un dosaggio più basso o meno frequente.

Da qui, la decisione di avviare una nuova sperimentazione, denominata GENERATION HD2, uno studio di Fase 2 controllato con placebo, che inizialmente ha valutato due dosaggi di tominersen, per poi concentrarsi esclusivamente sul dosaggio più elevato (100 mg) rispetto al placebo. 

L'obiettivo era determinare se il tominersen fosse in grado di influenzare i biomarcatori della malattia di Huntington, tra cui l'huntingtina e la catena leggera dei neurofilamenti (NfL), indicatore della salute cerebrale. Aspetto fondamentale, lo studio è stato progettato anche per verificare se il tominersen potesse rallentare la progressione della malattia, misurata attraverso parametri clinici quali la scala composita *Unified Huntington’s Disease Rating Scale* (cUHDRS) e la *Total Functional Capacity* (TFC), indicatori importanti di molteplici segni e sintomi della malattia.

Il tominersen ha effettivamente prodotto una riduzione dei livelli di huntingtina, ma a tale riduzione non ha corrisposto il rallentamento della progressione della malattia.

Dal punto di vista biologico, il farmaco sembra avere agito esattamente come previsto. I partecipanti trattati con tominersen hanno mostrato una significativa riduzione dei livelli della proteina huntingtina espansa nel liquido cerebrospinale (LCS) che avvolge il cervello, nonché una riduzione dei livelli di NfL sia nel LCS che nel plasma sanguigno; ciò suggerisce un miglioramento della salute cerebrale. Non sono ancora stati resi noti i dettagli sull'entità esatta della variazione di ciascuno di questi biomarcatori, ma è auspicabile che tali informazioni vengano fornite nei prossimi aggiornamenti.

Roche ha inoltre riferito l'assenza di problematiche relative alla sicurezza nel corso dello studio.

Tuttavia, nonostante queste variazioni incoraggianti dei biomarcatori, i pazienti trattati con tominersen non hanno mostrato un rallentamento della progressione della malattia rispetto a quelli trattati con placebo nel corso dello studio. Gli endpoint clinici dello studio, inclusi i miglioramenti auspicati nei punteggi cUHDRS e TFC a 16 mesi, non sono stati raggiunti. 

Di conseguenza, Roche ha deciso di interrompere lo sviluppo di tominersen, cessando completamente la sperimentazione e l'impiego di questo farmaco per la malattia di Huntington: ciò significa che non saranno previste somministrazioni in aperto né programmi di uso compassionevole. 

Chiunque abbia partecipato o stia partecipando a una sperimentazione con tominersen è stato invitato a rivolgersi al proprio Centro di riferimento e al proprio neurologo per ricevere assistenza e discutere un piano di transizione.

Cosa significa questo per altri approcci volti a ridurre i livelli di huntingtina?

Lo studio suggerisce che il grado di riduzione dell'huntingtina mutata e le variazioni dei livelli di NfL ottenuti in circa 16 mesi di sperimentazione non siano stati forse sufficienti a rallentare in modo significativo la progressione della malattia di Huntington. Ciò, tuttavia, non implica necessariamente che la riduzione dell'huntingtina non possa rallentare la malattia.

Rimangono ancora molte domande aperte, per esempio:

Il livello di riduzione della huntingtina è stato sufficiente nelle aree cerebrali più critiche?
Il trattamento è stato iniziato abbastanza precocemente?
Un periodo di 16 mesi è sufficiente per rilevare cambiamenti in una malattia che progredisce molto lentamente?
Alcuni partecipanti sono stati trattati per un periodo molto più lungo: come ha agito il farmaco su di loro nel corso del tempo?
Un approccio diverso per ridurre la huntingtina, come un modulatore dello splicing o la terapia genica, potrebbe portare a risultati differenti?

Diverse altre terapie volte a ridurre l'huntingtina, attualmente in fase di sviluppo, impiegano tecnologie, strategie di dosaggio o metodi di somministrazione differenti. Alcuni studi, tra cui il programma di terapia genica AMT-130 di uniQure, hanno suggerito che potrebbero essere necessari diversi anni prima che si manifestino eventuali effetti clinici.

Per questo motivo, e alla luce delle scarse informazioni attualmente disponibili, probabilmente   i risultati dello studio GENERATION HD2 vanno interpretati nel contesto specifico di questo farmaco, del dosaggio e del disegno sperimentale, anziché considerarli un verdetto definitivo sulla strategia di riduzione della huntingtina nel suo complesso. 

Il set completo di dati non è ancora stato reso pubblico e Roche ha dichiarato che ulteriori analisi verranno presentate in occasione di futuri congressi scientifici.

Si conclude anche lo studio POINT-HD

Nella lettera rivolta alla comunità diffusa oggi, Roche ha inoltre annunciato l'interruzione dello sviluppo di RG6496, un farmaco sperimentale concepito per ridurre selettivamente solo la copia mutata del gene della huntingtina in individui portatori di un particolare SNP (una piccola variazione nella sequenza del DNA presente nel gene espanso di alcuni pazienti affetti da malattia di Huntington). Analogamente a tominersen, anche RG6496 era un oligonucleotide antisenso (ASO) somministrato tramite puntura lombare. Era stato avviato un piccolo studio di fase 1 sulla sicurezza per valutare il farmaco, con la somministrazione della prima dose ai partecipanti prevista per la fine del 2025.

Una differenza sostanziale tra tominersen e RG6496 risiede nel fatto che la decisione di interrompere il programma non è scaturita dai risultati ottenuti sui partecipanti alla sperimentazione. Lo studio POINT-HD aveva iniziato il reclutamento solo di recente: finora avevano ricevuto una singola dose soltanto tre persone, nessuna delle quali aveva manifestato effetti collaterali avversi.

Parallelamente a questo studio sull'uomo, Roche stava conducendo studi a lungo termine sugli animali per stabilire se un trattamento prolungato basato su somministrazioni ripetute fosse sicuro. Le aziende conducono spesso studi sugli animali in concomitanza con le sperimentazioni cliniche, al fine di approfondire le conoscenze sul farmaco e, al contempo, renderlo disponibile alla comunità il più rapidamente possibile. Qualora emergessero informazioni tali da influenzare l'approccio seguito, l'azienda avrebbe la possibilità di modificare o interrompere la sperimentazione in corso. Nel caso specifico, gli studi paralleli sugli animali hanno evidenziato risultati che, secondo le conclusioni di Roche, avrebbero impedito lo sviluppo del farmaco per un impiego basato su somministrazioni a lungo termine nelle persone

Sebbene Roche abbia dichiarato che non sussistono gravi problemi di sicurezza per i soggetti che hanno ricevuto una singola dose, l'azienda ha deciso di interrompere il programma, poiché non sarebbe stato possibile procedere con trattamenti ripetuti. I partecipanti già arruolati continueranno a essere sottoposti a monitoraggio di follow-up. Roche non ha ancora diffuso informazioni dettagliate sui risultati degli studi condotti sugli animali.

Come detto, questi risultati non implicano necessariamente che la riduzione della huntingtina non possa rallentare la malattia di Huntington.

Oltre 1.500 famiglie colpite dalla malattia di Huntington hanno contribuito ai programmi di Roche per la riduzione della huntingtina sin dall'avvio dei primi studi su tominersen, più di dieci anni fa. Sebbene non riusciti, questi studi hanno dimostrato che è possibile misurare e ridurre in sicurezza la proteina huntingtina nell'essere umano, hanno sostenuto lo sviluppo e la convalida di biomarcatori oggi utilizzati in tutta la ricerca sulla malattia di Huntington e hanno generato un'enorme quantità di conoscenze che influenzeranno la progettazione di terapie future.

Ogni sperimentazione clinica, a prescindere dall'esito, insegna qualcosa. 

A volte gli insegnamenti corrispondono esattamente a ciò che i ricercatori speravano di scoprire; altre volte rivelano che un approccio promettente necessita di perfezionamenti o che è forse necessaria una strategia diversa. Per quanto la notizia sia molto deludente, non esiste uno studio "fallito": i ricercatori acquisiscono conoscenze preziose da ogni studio, da ogni partecipante alla sperimentazione e da ogni singolo dato raccolto. Nessuno sforzo, dunque, va sprecato: ogni studio avvicina la ricerca sulla malattia di Huntington alla comprensione di come sviluppare trattamenti in grado di modificare realmente il decorso della patologia.

Questo testo è stato scritto sulla base dell'articolo pubblicato su HDBuzz