Tutte le novità dall'EHDN Meeting 2016
Il fermento che ruota attorno al ‘mondo Huntington’ è sempre più tangibile: si osserva non solo dal crescente numero di partecipanti ai simposi internazionali, ma anche dalla eterogeneità degli stessi: biologi, chimici, medici, psicologi, fisioterapisti, nutrizionisti, logopedisti, pazienti, familiari, associazioni. Tutti, ma proprio tutti, hanno la voglia e l’opportunità di offrire il proprio contributo per il miglioramento della conoscenza e dell’assistenza e, soprattutto, per il progresso della ricerca. Noi siamo tornati carichi di entusiasmo e con tante idee.
Desideriamo riassumere le informazioni principali che ne abbiamo ricavato, raggruppandole in due grandi aree: Assistenza e Ricerca.
NOVITA' SUL FRONTE DELL'ASSISTENZA
Notevole spazio è stato riservato ad argomenti di interesse psicologico. In più occasioni è stata sottolineata la rilevanza di una buona gestione dei problemi emotivo – comportamentali, conseguenze dirette della malattia, basata, in primis, sulla crescente attenzione del caregiver di quanto sia difficile, per il proprio familiare ammalato, avere consapevolezza dei suoi disagi. Questa prospettiva aiuta a considerarel’accaduto non come un attacco o un dispetto personale, quanto, più correttamente e razionalmente, come l’espressione comportamentale di cambiamenti psicobiologici profondi dovuti alla malattia.
Un altro tema di cui si è parlato è quello legato alla gestione dei bambini: è stata sottolineata l'importanza del contesto e delle relazioni interpersonali per i figli di un genitore affetto da Huntington. In particolare, è emerso che un clima familiare poco accogliente e con una scarsa attenzione verso il vissuto del bambino è un fattore specifico che lo predispone a diventare un adulto poco sicuro di sé con uno stile relazionale ansioso e preoccupato.
Si è inoltre creato un gruppo di lavoro internazionale sulla qualità della vita dei pazienti e dei loro familiari, che sarà coordinato da ricercatori LIRH. Molto interessanti sono state anche le testimonianze dei familiari che hanno condiviso le loro esperienze evidenziando i punti di forza e di debolezza dei sistemi assistenziali dei loro diversi Paesi di appartenenza.
Vale la pena citare, inoltre, anche gli spunti forniti dallo psichiatria Van Duijn sul monitoraggio dei comportamenti suicidari anche attraverso l'utilizzo di strumenti elettronici che potrebbero migliorare l'approccio comportamentale a questo delicatissimo aspetto. In effetti l’intero convegno è stato, a più riprese, caratterizzato da un nuovo connotato tecnologico, mai emerso nelle edizioni precedenti, teso a sottolineare nuovi possibili modelli elettronici di monitoraggio dei vari aspetti della malattia, dal disturbo comportaentale a quello del movimento. Nuovi strumenti saranno presto disponibili come, ad esempio, il Q-Motor, ideato dal Professor Rellman, fondatore del George Huntington Institute di Muenster, Germania (e storico membro del consiglio scientifico di LIRH), che quantifica con dei sensori la difficoltà del movimento. Tale strumento è attualmente già presente presso alcune nostre sedi.
Il convegno ha avuto due testimonial d’eccezione: Sarah Winckless, campionessa olimpionica di canottaggio e Charles Sabine, giornalista della BBC, entrambi portatori della mutazione e consapevoli, quindi, di andare incontro alla malattia nel futuro, entrambi latori di un messaggio di grande coraggio e speranza per il futuro e di sentita riconoscenza verso i ricercatori.
NOVITA' SUL FRONTE DELLA RICERCA
Molti studi clinici sono appena terminati o si stanno concludendo, alcuni con risultati che aprono a grandi speranze, altri che, invece, richiederanno ulteriore conferma. Il passato ci insegna a migliorare le strategie per il futuro ed il 3 Dicembre 2016 sarà l’occasione per affrontare questi temi insieme alle famiglie ed ai pazienti con alcuni dei protagonisti di queste ricerche.
Sempre di più l’attenzione del mondo scientifico si sta spostando dall’interno delle mura del laboratorio al paziente e alla clinica.
Eminenti personalità dell’industria e del mondo accademico hanno presentato i risultati delle più attese sperimentazioni farmacologiche.
PRIDE-HD (pridopidina) era la più attesa ed i risultati, molto incoraggianti, sono stati presentati in conclusione di giornata da Micheal Hayden, Presidente di Ricerca e Sviluppo di TEVA.
Ne parliamo diffusamente, in un approfondimento specifico, al termine di questo articolo.
Lo studio FIRST – HD, condotto negli USA, ha dimostrato che la tetrabenazina può essere assunta in una forma chimicamente modificata meglio tollerata, la Deutetrabenazina (SD-809, prodotta da Auspex Pharma), che sembra ridurre l’intensità del sintomo ‘còrea’ (movimenti involontari). L’impressione registrata dai pazienti ha confermato l’evidenza scientifica da parte dei clinici. Ci si aspetta ora un semaforo verde da parte delle autorità regolatorie che, molto probabilmente, richiederanno qualche ulteriore conferma sull’uso a lungo termine.
Lo studio condotto in Francia, su un centinaio di pazienti, ha analizzato l’efficacia della Cisteamina Bitartrato (RP 103, prodotta dall'azienda farmaceutica Raptor), grazie ad un co-finanziamento del Ministero della Salute francese, per verificarne i benefici sulle funzioni motorie. Lo studio non ha dato finora risultati chiari ed appare pertanto necessario condurre una ulteriore fase sperimentale su un numero ancora più elevato di pazienti (almeno 300-400).
Lo studio ACTION-HD è stato condotto in Germania. Ai pazienti è stata somministrata la molecola Bupioprion per verificare se avesse un effetto sul sintomo 'apatia' che – com’ è noto – attraverso l’influenza sull’aspetto cognitivo, la sfera delle emozioni e i rapporti con i familiari, compromette sensibilmente l’autonomia e la quotidianità. Purtroppo non si sono registrati risultati significativi. Questo aspetto della malattia rimane di difficile approccio sia per la identificazione di farmaci che per la sensibilità degli strumenti di valutazione attualmente in uso. Ulteriori sforzi della ricerca sono necessari per riuscire a contrastare l’atteggiamento talvolta rinunciatario, purtroppo assai frequente, nelle fasi più avanzate della malattia.
Lo studio EXPERT – HD è il primo studio clinico, condotto presso l’Università di Cardiff e che ha coinvolto pazienti in Inghilterra, Olanda, Germania e Norvegia strutturato con l’obiettivo di monitorare l’efficacia della riabilitazione motoria. Lo studio, basato sullo svolgimento di esercizi di riabilitazione di vario tipo ed intensità di 50 minuti tre volte alla settimana per 12 settimane, rappresenta un esperimento innovativo nella ricerca clinica. Anche se si è riscontrato solo un leggero miglioramento delle funzioni motorie e nessun beneficio sulle funzioni cognitive, alcune importanti conclusioni sono state sottolineate: a- La riabilitazione è utile e potenzialmente efficace; b) La riabilitazione è efficace fin quando viene eseguita, l’effetto si perde, poi, alla distanza; c) E’ possibile condurre uno studio sperimentale clinico di tipo riabilitativo con un monitoraggio clinico standard in grado di coinvolgere più centri. Prolungare lo studio (ad almeno 6 mesi) ed accompagnarlo ad un programma nutrizionale adeguato e specifico, rappresenteranno fututi obiettivi per ulteriori ricerche di questo tipo.
SONO ATTUALMENTE IN CORSO I SEGUENTI STUDI SPERIMENTALI:
Silenziamento Genico (Anti-Sense-Oligonucleotide - ASO), finanziato da IONIS-ROCHE: primo tentativo, di fase 1 e pertanto molto inziale, di ‘spegnere’ il gene malato e la conseguente produzione della proteina tossica (huntingtina); Il prossimo 3 dicembre a Roma il Prof. Blair Leavitt, che coordina lo studio in Canada, lo illustrerà nel dettaglio. Rappresenta un approccio pioneristico nei pazienti. Il Prof. Blair Leavitt è profondo conoscitore della metodica, vicino alla LIRH e srà, quella del 3 Dicembre, un’occasione unica per discutere con lui personalmente cosa è lecito attendersi nel futuro di questa sperimentazione.
Amaryllis: è uno studio condotto in Canada, finanziato da Pfizer, finalizzato a verificare se l’inibitore PDE10 aiuti i neuroni a comunicare più efficacemente tra loro, in modo da migliorare la coordinazione dei movimenti; i risultati sono attesi per il primo quadrimestre del 2017.
Legato-HD: sta sperimentando un farmaco immunomodulatore già in uso per la sclerosi multipla (laquinimod) ed è condotto anche in Italia. Mantenetevi collegati al nostro sito per avere dettagli sulla fase di reclutamento dello studio che è stata sospesa e dovrebbe riprendere presto.
Signal: sta sperimentando VX15 - prodotto da Vaccinex – che ha da poco ottenuto la designazione di ‘farmaco orfano’ dalla FDA e che sta mostrando un’azione interessante sul processo infiammatorio (come ci si aspetta dal Laquinimod) nel sistema nervoso centrale dei pazienti con malattia di Huntington con il conseguente declino delle facoltà mentali e motorie)
Stair: studio sostenuto dall’azienda farmaceutica AZEVAN, la molecola si chiama SRX246 e potrebbe agire sul sintomo IRRITABILITA’. Si prevede di coinvolgere circa 150 pazienti negli Stati Uniti.
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Da ultimo, desideriamo citare uno studio tuttora in corso solo in Francia che, per la prima volta, mette a confronto tre farmaci molto noti ai pazienti: Olanzapina (Zyprexa), Tetrabenazina (Xenazina) e Tiapride (Sereprile), coordinato dalla Prof. Anne-Catherine Bachoud-Levy. I risultati non sono ancora disponibili, ma le impressioni vanno nella direzione attesa, che conferma il concetto che un ‘blocco farmacologico’ dei movimenti involontari non rappresenta sempre ed in tutti i casi un vantaggio.
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Il numero di industrie farmaceutiche che si dichiarano interessate ad investire nella ricerca sulla malattia di Huntington è aumentato e nei prossimi 2 anni ci aspettiamo nuovi studi clinici di fase III.
In conclusione: molto si sta muovendo, nuove molecole si stanno sperimentando; di altre, già note, si sta cercando di comprendere meglio i benefici, altre ancora passeranno dalla sperimentazione sull’animale a quella sull’uomo nei prossimi due anni. Vi aspettiamo al nostro convegno il 3 Dicembre a Roma, presso l’Istituto Leonarda Vaccari in Viale Angelico, per raccontarvi ulteriori dettagli e discuterli insieme a voi. La ricerca corre, la speranza ha il diritto di crescere.
Approfondimento sullo studio PRIDE-HD a cura di Ferdinando Squitieri MD, PhD 
Si è conclusa la sperimentazione PRIDE-HD e sono finalmente stati resi pubblici i risultati preliminari. Lo studio PRIDE-HD ha coinvolto pazienti in varie fasi della malattia, a cui è stata somministrata la molecola sperimentale pridopidina, con l’obiettivo di dimostrare la tollerabilità di alti dosaggi mai somministrati prima. Obiettivo dello studio era anche valutare l’effetto della pridopidina sulle funzioni motorie. I risultati preliminari indicano che questa molecola può, per la prima volta in una sperimentazione sull'uomo, modificare il decorso della malattia, anche se non ha ancora dimostrato l’effetto atteso sulla funzione motoria. Lo studio apre le porte ad un’ulteriore fase sperimentale ancora più ricca di speranza.
Come coordinatore dello studio in Italia, primo Paese a partire in Europa, posso dire, sulla base della mia esperienza, che è stata una delle sperimentazioni cliniche più impegnative mai eseguite. L’obiettivo dello studio era quello di verificare la tollerabilità del farmaco pridopidina ed eventualmente la sua efficacia sulla capacità motoria e sull’autonomia in diverse fasi di malattia.
Che cos’è la pridopidina e qual è la sua storia: il farmaco è nato da una intuizione di Carlsson, nobel per la medicina, sugli effetti della dopamina, un importante neurotrasmettitore cerebrale, con l’obiettivo da modularne gli effetti psicomotori migliorando la trasmissione del segnale elettrico (sinaptico) da una cellula nervosa ad un’altra. Justo Garcia de Yebenes, noto neurologo dell’Università Ramòn y Cajal di Madrid (membro del comitato scientifico di LIRH), raccolse quell’idea convincendo una piccola industria, la NeuroSearch con sede a Copenhagen, a sperimentarla nella malattia di Huntington nel 2008. La prima sperimentazione venne eseguita su 437 pazienti in Europa (studio MarmeiHD di fase 3) e 228 in USA e Canada (studio HART di fase 2) mostrando per la prima volta un risultato positivo sulla capacità motoria dei pazienti. L’Italia non era stata inizialmente inclusa in quella sperimentazione ma, grazie alla nostra tenacia, rivendicò ed ottenne il diritto a parteciparvi.
Grazie ai risultati di MarmeiHD e HART, è stato quindi possibile proseguire con lo studio PRIDE-HD grazie a TEVA Pharma (che nel frattempo aveva acquisito il brevetto della pridopidina), una multinazionale farmaceutica israeliana il cui capo della ricerca e sviluppo è Michael Hayden, medico genetista della University of British Columbia, Canada, punto di riferimento mondiale nella ricerca sulla malattia di Huntington.
PRIDE-HD: In questo studio di fase 2 si è voluto valutare l’effetto di diversi dosaggi di pridopidina, ancora più alti dei precedenti. Lo studio è iniziato con l’obiettivo di concludersi entro 6 mesi, ma, durante il suo svolgimento, sono emerse potenzialità nuove del farmaco, che hanno fatto decidere di prolungarne la durata fino ad 1 anno. Nasce così l’attenzione sul recettore Sigma-1, una sorta di semaforo in grado di regolare il traffico cellulare permettendo una migliore trasmissione del segnale da una cellula all’altra. Questo innovativo meccanismo d’azione era, peraltro, emerso da esperimenti da noi condotti su modelli di cellule e di topo.
Dopo una terapia durata un anno, è dunque emersa, per la prima volta, l’efficacia di un farmaco sulla severità del decorso della malattia. I dati preliminari indicano che la pridopidina riduce la severità del decorso soprattutto se assunta in fase iniziale di malattia a dosaggi di 67,5 e 90 mg 2 volte al giorno (dosaggi molto più alti di quelli studiati in passato).
Che cosa succede adesso? Sebbene si tratti di risultati importantissimi, non ci sono ancora le condizioni perché il farmaco entri in commercio. Le autorità regolatorie internazionali (FDA ed EMA) hanno bisogno di ulteriori conferme. Sarà pertanto necessario proseguire con un ulteriore studio sperimentale, questa volta di fase 3, su un numero ancora più alto di pazienti e con i dosaggi la cui efficacia sembra più incisiva. Intanto i pazienti che hanno partecipato al PRIDE-HD stanno assumendo una dose di 90 mg nello studio in aperto Open Pride, nell’attesa di avere indicazioni sulla possibilità di assumere eventuali dosaggi diversi.
Comunicato Stampa di Teva Pharma sui risultati preliminari di Open-Pride: