HD-YAS: Cosa accade già 24 anni prima che i sintomi dell'Huntington si manifestino

02/07/2020

Come è noto, sono in corso e in programmazione numerose sperimentazioni con farmaci promettenti per il trattamento della malattia di Huntington. Per capire se i nuovi farmaci svolgono un effetto benefico, è essenziale individuare la corretta finestra temporale in cui somministrarli.  

La domanda chiave dei ricercatori è: qual è il momento migliore per iniziare un trattamento realmente efficace? Alcuni ritengono che il momento migliore sia nelle primissime fasi della vita - prima che qualsiasi cellula cerebrale inizi a morire e prima che si manifesti un declino delle funzioni vitali. Ma, poiché sappiamo che i cambiamenti legati alla sfera emotiva e ai processi cognitivi possono iniziare anche 10-15 anni prima dell'insorgenza dei sintomi motori, era utile individuare la condizione che potesse identificare il momento in cui avviene il passaggio da uno stato di totale assenza di sintomi a uno in cui essi diventano clinicamente visibili, sia pur minimamente.

Un team di ricercatori guidato da Sarah Tabrizi, Direttore del Centro Huntington all’University College of London (UCL) ha provato ad identificare le fasi dell’esordio di questi primi segnali clinici, quando le funzioni cognitive non sono ancora compromesse, ma è già possibile cogliere alcuni indicatori di declino. 

Young Adult Study, o HD-YAS è lo studio che ha coinvolto oltre 130 giovani tra portatori del gene mutato e individui senza la mutazione, con una età media di 29 anni. I portatori della mutazione erano a 24 anni dall'esordio previsto. Questo dato rende questa valutazione una delle più complete di sempre dei portatori pre-sintomatici del gene mutato.

Tutti i partecipanti sono stati valutati utilizzando specifici test cognitivi e comportamentali. Sono state effettuate risonanze magnetiche, prelievi del sangue e raccolta del liquido cerebro-spinale.

È emerso che le funzioni cognitive e quelle legate alla sfera del comportamento sono preservate, ma la concentrazione dei neurofilamenti (NfL) è aumentata.

- Il primo aspetto esplorato dallo studio è stata la valutazione cognitiva e comportamentale. La scoperta è stata sorprendente: nessuno dei test cognitivi e comportamentali eseguiti ha registrato differenze tra portatori della mutazione o meno. Ciò significa che, a prescindere da quanto attentamente viene eseguita l’osservazione degli individui così lontani dall’esordio, c’è davvero un momento in cui non è possibile registrare alcun cambiamento, rispetto alle persone senza mutazione. 

- Questo studio ha anche esaminato le dimensioni di varie parti del cervello. Una delle aree del cervello colpite dalla malattia di Huntington è lo striato, che è costituito da due parti chiamate putamen e caudato. Queste aree si restringono con il progredire della malattia a causa della perdita di cellule nervose. Mentre non vi è stato alcun cambiamento nella dimensione del caudato, nel gruppo denominato preHD, rappresentato dalle persone portatrici della mutazione, si è invece verificata già una riduzione della dimensione del putamen. Quindi, un sia pur minimo cambiamento nel sistema nervoso centrale si verifica molti anni prima dell’inizio dei sintomi, che rimangono assenti per molti anni. Ciò indica che sono necessari ulteriori studi per capire cosa indichi effettivamente questo cambiamento. Nessun'altra regione del cervello esaminata ha mostrato differenze di volume.

- Lo studio ha esaminato anche i biomarcatori, cambiamenti biologici che si verificano con la progressione della malattia. Attualmente, uno dei biomarcatori più indicativi sembra essere il cambiamento nei livelli di proteine chiamate neurofilamenti o NfL, espressione dei collegamenti tra le cellule nervose all’interno dell’encefalo. Nonostante sia misurabile anche nel plasma sanguigno, la misura dei livelli di Nfl nel liquido cerebrospinale sembra essere abbastanza sensibile. 

Lo studio HD-YAS ha riscontrato un aumento dei livelli di NfL nel sangue e nel liquido spinale già nel gruppo preHD. Ciò indicherebbe l’evidenza di un certo livello di stress nel cervello che si verifica nel gruppo preHD, anche molto prima dell'insorgenza dei sintomi.

Questo risultato è veramente significativo.

Anche se i livelli di NfL sono elevati, i partecipanti allo studio non hanno ripercussioni cognitive o psichiatriche legate a questo. Ciò significa che è stato stabilito un punto temporale in cui i portatori della mutazione continuano ad avere una funzione celebrale assolutamente normale, ma ci sono ulteriori test che potrebbero essere eseguiti sui biomarcatori per determinare l’eventuale efficacia di una cura. Questo è esattamente ciò che HD-YAS intende comprendere.

Cosa significano questi risultati nell’ambito della malattia di Huntington e per le future sperimentazioni? 

HD-YAS è stato in grado di dimostrare che i livelli di NfL nel liquido spinale potrebbero essere un precoce evento rilevabile nella malattia di Huntington prima dell'insorgenza dei sintomi. I ricercatori hanno anche scoperto che le funzioni motorie, cognitive e psichiatriche restano invariate, anche fino a 24 anni prima dell'esordio previsto.

Combinando i risultati di questo studio con altri grandi studi, come TRACK-HD, PREDICT-HD, ENROLL-HD ed altri studi genetici recenti, inizia a prendere forma una mappa predittiva completa. Grazie a HD-YAS e agli studi precedenti, ora sappiamo che i primi, sottili e sostanziali cambiamenti iniziano tra i 24 e i 15 anni prima dell’esordio dei sintomi.

“La speranza è che i malati di Huntington possano recuperare le capacità funzionali anche dopo l'insorgenza dei sintomi. Ma prevenire i sintomi per impedire che si presentino, resta l'obiettivo principali della ricerca scientifica e lo studio HD-YAS rappresenta un importante punto di partenza in questa direzione”, afferma Ferdinando Squitieri, Direttore Scientifico della Fondazione Lega Italiana Ricerca Huntington e Responsabile Unità Huntington e Malattie Rare dell'IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza e dell'Istituto di Genetica Mendel. 

Lo studio è stato pubblicato sulla prestigiosa rivista Lancet Neurology: https://www.thelancet.com/pdfs/journals/laneur/PIIS1474-4422(20)30143-5.pdf