Lo studio Select-HD
SELECT-HD è uno studio di Fase 1b/2a, multicentrico, randomizzato, su scala globale, per studiare il farmaco sperimentale WVE-003 in pazienti adulti con malattia di Huntington precoce, espressa con il polimorfismo a singolo nucleotide SNP3.
Gli SNP sono variazioni normali nel DNA; la presenza di SNP3 consente a WVE-003 di colpire in modo specifico la proteina huntingtina mutata (tossica), lasciando relativamente intatta la proteina huntingtina sana.
Per ogni partecipante che riceve il placebo, due partecipanti riceveranno il farmaco attivo. Né il medico né il partecipante sapranno se hanno ricevuto il farmaco attivo o il placebo.
Lo studio intende misurare la sicurezza e la tollerabilità, nonché il modo in cui il farmaco si distribuisce e agisce sul corpo. Viene utilizzato un design 'adattivo', il che significa che un Comitato esamina i dati nel corso dello studio e decide quale sarà la dose successiva e con quale frequenza va somministrata.
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Cosa è WVE-003
WVE-003 è un oligonucleotide antisenso stereopuro progettato per colpire SNP3, un polimorfismo a singolo nucleotide nell'huntingtina mutata (mHTT).
In questo modo, viene ridotta selettivamente la proteina mHTT mutata, mentre la proteina huntingtina sana viene lasciata relativamente intatta.
Cosa sono gli ASO ( Oligonucleotidi Antisenso)
Un oligonucleotide antisenso è un piccolo pezzo di RNA e DNA che riconosce e si lega all'RNA che esiste nella cellula e gli impedisce di produrre proteine. Nelle nostre cellule, il DNA (i nostri geni) deve essere convertito in RNA per produrre proteine. Le proteine sono i 'cavalli da lavoro' delle nostre cellule. Nelle persone con il gene dell'huntingtina mutato (mHTT), l'ASO di Wave è progettato per ridurre la produzione dell'RNA che dice alle cellule di produrre la proteina mHTT tossica.
Che cosa è uno SNP (si legge 'snip')
Gli SNP, o polimorfismi a singolo nucleotide, sono un tipo comune di variazione genetica che si verifica normalmente in tutti gli esseri umani, ma possono anche agire come marcatori biologici per aiutare a localizzare i geni associati a una particolare malattia. Precedenti ricerche condotte sulla malattia di Huntington hanno identificato più SNP associati alla ripetizione della Citosina-Adenina-Guanina (CAG) espansa che causa la malattia, che è presente in tutti i pazienti e provoca la produzione di proteina huntingtina mutata.
Gli SNP sono una sorta di "impronta genetica" nel DNA. Aiutano a riconoscere punti specifici di un gene e del suo RNA. È come se gli SNP rappresentassero uno spillo su una mappa (in questo caso l'mHTT) che consente al farmaco di identificare e mirare, aiutando il farmaco a eliminare la proteina difettosa invece di quella sana.
Un approccio allele-selettivo
L'approccio di Wave si basa sulla considerazione che, oltre ad avere la proteina HTT tossica, le persone con la malattia di Huntington hanno perso una copia dell'allele HTT sano, rimanendo con una riserva di proteine sane inferiore rispetto agli individui non affetti. Un numero crescente di evidenze scientifiche suggerisce che preservare quanto più possibile la proteina HTT sana, quando si è nel contesto di stress dalla proteina mHTT tossica, può essere importante sul piano clinico.
Cosa rende WVE-003 diversa da WVE-120101 e WVE-120102 (studi Precision HD1 e Precision HD2)
WVE-003 riflette le numerose conoscenze acquisite dai precedenti programmi clinici promossi dall'azienda, nonché l'evoluzione della chimica usata per produrre i farmaci. Wave ora incorpora una nuova chimica chiamata 'chimica della spina dorsale PN', che - negli studi condotti su modelli animali - ha dimostrato di migliorare la forza, la durata e la distribuzione del farmaco nel corpo. Negli studi preclinici, WVE-003 ha avuto un effetto dose-dipendente sull'espressione dell'HTT mutata e ha ridotto selettivamente l'RNA dell'HTT mutata nelle cellule cerebrali coltivate (neuroni), nonché nel cervello di modelli animali.
La dose iniziale di farmaco da somministrare nello studio SELECT-HD è stata stabilita sulla base dei dati emersi da studi condotti sui modelli animali che hanno valutato come WVE-003 si distribuisce nel tempo e come influenza l'espressione dell'HTT mutata.
Principali criteri di inclusione
- Presenza di SNP3 sull'mRNA mHTT (stessa copia dell'espansione di ripetizione CAG)
- Età ≥25 to ≤60
- Un punteggio motorio =4 sulla scala UHDRS
- Un punteggio sulla capacità funzionale ≥9 and ≤13 sulla scala UHDRS
Somministrazione del farmaco
Il farmaco viene somministrato per iniezione attraverso un ago sottile nel canale spinale (puntura lombare). Lo studio SELECT-HD è adattivo, quindi Wave modificherà la dose e la frequenza di dosaggio in base alle informazioni raccolte nel corso dello studio.
Numero di partecipanti e siti
Lo studio coinvolge 36 partecipanti. I primi Paesi ad essere coinvolti sono stati
Australia, Germania, Polonia e Regno Unito. A Settembre 2022, si sono aggiunti anche: Canada, Danimarca, Francia, Spagna e Italia.
Ulteriori aggiornamenti saranno pubblicati sul sito clinicaltrials.gov
Durata stimata
Iniziato nel 2021, tuttora in corso
La fase 1b / 2a si sarà conclusa con successo se ...
La molecola sarà risultata sicura e ben tollerata dai pazienti e porterà a una diminuzione della quantità di proteina HTT tossica rilevata nel liquido cerebrospinale.
