Aggiornamento da Skyhawk Therapeutics sullo studio clinico di fase 1 con SKY-0515.

SKY-0515 è il nome di una molecola sperimentale progettata per abbassare l'huntingtina (HTT), ovvero la proteina che, se mutata, provoca la malattia di Huntington.

Poiché sappiamo che l’esatta causa genetica della malattia è nel gene HTT, Skyhawk, insieme a molte altre aziende, si è concentrata sullo sviluppo di farmaci che colpiscano direttamente la causa della malattia, ovvero la proteina tossica, che è tale quando è più lunga del normale (ovvero, della copia 'sana').

Si è scoperto che il tratto più lungo nel gene HTT può diventare ancora più lungo in alcune cellule, man mano che le persone con malattia di Huntington invecchiano. Ciò può causare anomalie nelle funzioni biologiche, portando alla tossicità in alcune cellule e infine alla morte cellulare. Questo aumento continuo di quel frammento extra di codice genetico all'interno del gene HTT è chiamato espansione somatica.

Alcuni studiosi ritengono  che se riuscissimo a controllare l'espansione somatica, potremmo rallentare, o forse addirittura fermare, la progressione della malattia. 

È interessante notare che SKY-0515 prende di mira anche una molecola chiamata PMS1, che aiuta a controllare l'espansione somatica. Quindi non solo SKY-0515 potrebbe abbassare l’HTT, ma potrebbe anche aiutare a prevenire l’espansione somatica. 

Lo scorso 10 luglio 2024 Skyhawk Therapeutics ha reso noti i risultati preliminari dello studio di fase 1 in corso con SKY-0515.  Ricordiamo che gli studi di Fase 1 rappresentano la prima volta in cui un nuovo potenziale farmaco viene somministrato agli esseri umani, quindi l’obiettivo primario è la verifica della sicurezza, non ancora dell'efficacia terapeutica.

Si è trattato di una piccola sperimentazione condotta in Australia condotta su volontari sani, sui quali finora SKY-0515 si è rivelato sicuro e ben tollerato a tutte le dosi testate.

I partecipanti allo studio hanno ricevuto il farmaco a dosi crescenti, in modo da poter indagare quale dose sia meglio testare nelle fasi successive. E' stata  riscontrata una riduzione dose-dipendente dell'HTT, il che significa che più alta è la dose del farmaco somministrato, più si abbassa il livello di HTT. 

Molte aziende hanno progettato farmaci per prendere di mira l'HTT, ma questi farmaci non sono tutti uguali e non vengono somministrati con le stesse modalità.

La cosa interessante è che SKY-0515 è una piccola molecola, il che significa che può essere assunta per via orale. Si tratta ovviamente di un modo molto meno invasivo di assumere un farmaco rispetto a quelli che richiederebbero una puntura lombare (come lo studio SELECT-HD di Wave Life Sciences) o un intervento chirurgico al cervello (come lo studio di uniQure).

SKY-0515 non prende di mira solo l'HTT, ma anche l'espansione somatica. Anche se ci sono suggerimenti secondo cui anche altri farmaci che riducono l’HTT potrebbero avere questo effetto, ciò non è stato specificamente indicato nella progettazione degli studi che hanno testato tali farmaci. Inoltre non disponiamo ancora di dati per la componente di espansione somatica nelle persone. Si spera che ciò accada con il prossimo rilascio di dati di Skyhawk.

Un aspetto importante nella progettazione di un farmaco è la potenza, ovvero la capacità di avere un effetto a una concentrazione specifica. Più un farmaco è potente, meno ne occorre assumere per ottenere lo stesso effetto. E, molto spesso, assumere meno farmaco può significare che ci sono meno potenziali effetti collaterali negativi. SKY-0515 sembra essere molto potente: con soli 9 mg (la dose più elevata testata nella fase1), il farmaco è in grado di ridurre l'HTT di circa il 70%. Anche se non possiamo dire con certezza che la potenza di SKY-0515 significhi che ci saranno meno effetti collaterali, questo verrà esplorato nel corso dello studio.

L'abbassamento del 70% è leggermente superiore all'obiettivo attuale di circa il 50% in altri studi di riduzione dell'HTT. Attualmente, la maggior parte delle aziende ha preso di mira un intervallo compreso tra il 30 e il 50% per i farmaci che riducono l’HTT. Se l'azienda rileva problemi di sicurezza con le dosi più elevate, può scegliere di ridurre la dose e abbassare di meno l’HTT.

Ora Skyhawk inizierà la parte successiva della sperimentazione di Fase 1: testare SKY-0515 nei pazienti.
Verranno testate una dose bassa e una dose alta in pazienti in fase iniziale di malattia (corrispondenti agli stadi 1, 2 e 3 della scala HD-ISS). Si tratta di persone in fasi molto iniziali, in alcuni casi, anche senza assenza di manifestazioni cliniche. 

Se tutto andrà bene, Skyhawk prevede di avviare uno studio di Fase 2 all'inizio del 2025. 
Sebbene l'attuale Fase 1 sia condotta in Australia, non abbiamo ancora dettagli su dove si svolgerà il potenziale studio di Fase 2.