Le sperimentazioni sulla malattia di Huntington illustrate nel Convegno Annuale LIRH 2021

Poco meno di un anno fa siamo rimasti tutti sgomenti di fronte all'insuccesso di tre studi clinici, ma oggi non solo possiamo parlare di nuove prospettive terapeutiche, ma addirittura di prospettive basate su una tecnologia più evoluta delle precedenti.

Per arrivare a questo, c’è stato un enorme impegno da parte di tutti: le industrie, i ricercatori e i pazienti. Non dobbiamo mai dimenticare che è possibile condurre sperimentazioni sulla malattia grazie all'elevato tasso di partecipazione dei pazienti. 

• Alcune sperimentazioni in corso hanno l’obiettivo di colpire direttamente la causa della malattia, ovvero la proteina huntingtina mutata: con strategie di 'huntingtin lowering' (Novartis, PTC Therapeutics, Wave Life Sciences) e con terapia genica (uniQure);
• Altre sperimentazioni, invece, hanno l'obiettivo di agire su aspetti biologici conseguenti agli effetti tossici della mutazione: Prilenia col farmaco pridopidina
• Altre sperimentazioni ancora intendono agire sui sintomi: SOM Biotech sulla còrea, i movimenti involontari.

Riportiamo di seguito una sintesi degli interventi al Convegno Annuale LIRH 2021

Novartis: studio di fase 2B 'Vibrant-hd'

Beth Borowsky, di Novartis, ha parlato dello studio di Fase 2b chiamato VIBRANT-HD, che ha l'obiettivo principale di identificare una dose sicura e ben tollerata del farmaco branaplam, in grado di ridurre l'mHTT (la proteina huntingtina mutata) nel sistema nervoso e nel liquido cerebrospinale, in una percentuale sufficiente a potersi aspettare un beneficio clinico, stimata in un range del 35-50%. 

Le terapie che mirano ad abbassare i livelli di mHTT sono tra le più promettenti per ritardare l’insorgenza dei sintomi e rallentare la progressione della malattia e questo è stato dimostrato anche in modelli animali. Ciò che distingue branaplam dalle altre terapie di ‘riduzione’ dei livelli di mHTT, è che branaplam verrà somministrato oralmente. Infatti, le terapie di abbassamento dell'huntingtina  testate finora prevedono più iniezioni intratecali (punture lombari), oppure un'iniezione intracranica una tantum (vedi terapia genica di uniQure). Branaplam sarà il primo farmaco di riduzione dell'huntingtina che verrà somministrato oralmente in pazienti Huntington.  

Il farmaco è stato testato su topi, che hanno ricevuto una dose per tre settimane ed in seguito sono stati misurati i livelli di HTT (huntingtina) in diverse zone cerebrali 24 e 72 ore dopo la somministrazione. Sia nella corteccia che nello striato, le aree cerebrali più colpite della malattia, è stata osservata una diminuzione dei livelli di HTT dose-dipendente. 

Molti farmaci in uso oggi sono stati originariamente sviluppati per uno scopo diverso tra questi anche Branaplam, che è stato originariamente sviluppato per i bambini che soffrono di una rara malattia chiamata atrofia muscolare sistemica di tipo I o SMA. La SMA è causata da una mutazione nel gene SMN I che porta a livelli ridotti di proteina SMN. Branaplam ripristina i livelli della proteina SMN. Borowsky e i suoi collaboratori hanno studiato branaplam nei neonati e nei bambini con SMA per molti anni, e branaplam ha dimostrato una buona sicurezza e tollerabilità in questi bambini, che mostrano un miglioramento nelle funzioni motorie, altamente compromesse a causa della SMA. Campioni di sangue raccolti da pazienti con SMA sono stati ottenuti per misurare i livelli di mRNA di HTT (la molecola da cui poi si genera la proteina huntingtina) al fine di dimostrare che branaplam potrebbe funzionare nei pazienti con Huntington. L'espressione di HTT mRNA diminuisce del 25-50 % durante il trattamento con branaplam, dimostrando quindi la potenziale efficacia del farmaco. 

Borowsky è convinta che ci siano molti vantaggi per una terapia di riduzione dell'HTT somministrata per via orale. La più ovvia è la facilità di somministrazione, un farmaco settimanale per via orale è meno invasivo di approcci intratecali o intracranici e può essere somministrato a casa, senza la necessità di recarsi in una clinica specializzata. C'è anche la flessibilità di iniziare e interrompere secondo necessità. Eventuali effetti collaterali dovrebbero essere rapidamente reversibili e, dopo la somministrazione orale, ci si aspetti un abbassamento dell'HTT uniforme in tutto il cervello. Potrebbero anche esserci benefìci nella riduzione della mHTT negli altri distretti del corpo.

Lo studio coinvolge centri in Nord America e in Europa, Italia inclusa. Il Centro Coordinatore per l'Italia è l'IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza/Unità Huntington e Malattie Rare, diretta da Ferdinando Squitieri. L'inizio della sperimentazione nel nostro Paese è atteso per l'inizio del 2022.

PTC THERAPEUTICS: studio fase 1 con 'ptc518'

Anu Bhattacharyya ha rappresentato PTC Therapeutics, una company che ha già in passato avuto successo nello sviluppare piccole molecole per modulare la produzione di proteine, con un meccanismo molto simile a quello sviluppato da Novartis. Bhattacharyya, come Borowsky, ritiene che il modo più efficace per combattere l'Huntington sia quello di colpire direttamente la causa, ovvero l'espressione dell’ huntingtina. Ritiene inoltre, come la sua collega di Novartis, che una piccola molecola porterebbe vantaggi in termini di facilità d'uso, insieme ad un’uniforme diffusione nei tessuti, perché in grado di penetrare la barriera emato-encefalica  e diminuire uniformemente i livelli di huntingtina in tutte le aree cerebrali colpite, tra cui striato e corteccia. Inoltre, gli effetti della somministrazione sono anche reversibili: una volta interrotta la somministrazione del farmaco,  l'huntingtina tornerà ai livelli iniziali. Ultimo ma non meno importante, anche PTC518 sarà somministrato per via orale.

Come tutte le sperimentazioni, PTC518 è stato prima testato nei modelli animali (topi), mostrando una diminuzione dose-dipendente dei livelli di proteina HTT con una riduzione uniforme del 50% in tutto il cervello, tra cui striato, corteccia, cervelletto.

Inoltre, Bhattacharyya e i suoi colleghi hanno stabilito una relazione farmacocinetica e farmacodinamica di PTC518: dopo una singola dose, entro 2 ore c’era un effetto del farmaco sull’ mRNA di HTT e questo persisteva fino a 8 ore; da 16 ore i livelli tornavano a quelli basali e questo correlava con i livelli di concentrazione del farmaco. Poi hanno anche osservato un effetto di riduzione di HTT nel cervello simile a quello osservato nel sangue: PTC518 non solo attraversa la barriera emato-encefalica, ma vi rimane, perché spesso una molecola che attraversa la barriera emato-encefalica viene ‘pompata’ fuori, e questo si chiama ‘efflusso’, quindi PTC518 ha la proprietà unica di rimanere nel cervello.

Dopo anni di lavoro molto duro per PTC, Bhattacharyya e i suoi colleghi sono passati allo studio di fase I su persone sane, a cui è stato somministrato il farmaco con una singola dose o dosi ripetute per piu’ giorni, misurando poi la concentrazione del farmaco e i livelli di mRNA nel sangue e nel liquido cerebro spinale: i ricercatori della PTC hanno osservato una diminuzione dose-dipendente dell’ mRNA di HTT nelle persone che avevano ricevuto PTC518 rispetto quelle che avevano ricevuto  placebo. Dopo 21 giorni è stata osservata una riduzione significativa (del 65%) dell’ mRNA e quasi il 40% della proteina huntingtina nel sangue. Anche la quantità di PTC518 nel plasma era uguale alla quantità nel sistema nervoso centrale (misurato nel liquido cerebro spinale), dimostrando che PTC518 rimane nel cervello. Lo studio di fase I è ora concluso grazie a questi interessantissimi dati su PTC518, che è ben tollerato e crea una riduzione dose dipendente dei livelli di mRNA e di proteina. Bhattacharyya e i suoi colleghi sono ora molto entusiasti di passare allo studio di fase II entro la fine di quest'anno. 

Wave Life Sciences: studio fase 1b/2a 'select-hd'

Mike Panzara ha illustrato lo studio SELECT-HD, che utilizzerà un farmaco sperimentale (WVE-003)  disegnato con un approccio chimico nuovo, chiamato PN (phosphoramidate) chemistry. Tale approccio è stato utilizzato anche in altre patologie come la Sclerosi Laterale Amiotrofica, la Demenza Frontotemporale e la Distrofia Muscolare di Duchenne. Questo nuovo approccio chimico nel disegnare il farmaco sperimentale ha l’obiettivo di aumentare la selettività di una classe di molecole chiamate Oligonucleotidi AntiSenso, gli ASO.

La Malattia di Huntington è causata dalla presenta della proteina HTT nella sua forma mutata (tossica). Ci possono essere due tipi di proteina HTT: quella sana e quella mutata. Gli individui sani possiedono il 100% di HTT sana, gli individui affetti da Malattia di Huntington hanno il 50% di HTT sana e il 50% di HTT mutata. Per cui, negli individui malati avremo un accumulo di HTT mutata e una diminuzione di quella sana. Questa situazione porta ad uno sbilanciamento di alcune funzioni biologiche promuovendo una situazione di tossicità. Infatti l’HTT sana promuove una serie di funzioni di supporto nella corretta funzionalità del cervello specialmente in un contesto di stress. Al contrario l’HTT mutata non assolve tutte le funzioni di quella sana ma piuttosto interferisce con esse.

Come possiamo ottenere la riduzione selettiva della sola HTT mutata?

Grazie all’utilizzo di molecole chiamate ASO, in grado di avere come target una regione ben specifica dell’RNA messaggero (mRNA), e impedendo così che l’informazione contenuta nell’mRNA venga “trasformata” nella proteina mutata.

La regione dell’mRNA su cui agiscono gli ASO è chiamata SNP (Polimorfismo a Singolo Nucleotide). Gli SNP sono delle variazioni del DNA che normalmente possono essere presenti in un individuo e sono localizzate in punti specifici del DNA (come fossero dei segnali su una cartina geografica). Alcuni SNP, come lo SNP3, sono più presenti sul DNA che codifica l’HTTa mutata rispetto a quella sana e questo fa sì che possano essere degli ottimi candidati per essere diretti verso l’HTT mutata. Avendo questi SNP, come obiettivo, l’HTT sana non subisce alcuna variazione rimanendo intatta.

La molecola sperimentale che verrà utilizzata nel trial SELECT-HD è stata studiata per riconoscere e legarsi allo SNP3. Come accennato in precedenza, questa molecola è stata costruita utilizzando un approccio chimico diverso da quelli utilizzati nei due studi precedenti e prematuramente interrotti, dai quali abbiamo tratto l’importante informazione sulla sicurezza e tollerabilità nell’utilizzo degli ASO.

È stato dimostrato che SNP3 è presente in circa il 40%-45% dei pazienti con HD ed è molto ben rappresentato nei pazienti italiani.

Per testare l’efficacia di WVE003 nel far diminuire selettivamente l’HTT mutata, sono stati condotti degli studi preliminari in modelli murini di Huntington e in colture cellulari di neuroni, confermando il dato atteso.

Il trial SELECT-HD è uno studio di fase 1b/2a, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, che prevede la somministrazione di un farmaco sperimentale WVE003 attraverso una procedura di Puntura Lombare. Possono partecipare pazienti che soddisfino precisi criteri di inclusione tra cui: età compresa tra i 25 e i 60 anni e conferma tramite test genetico della presenza di SNP3. Tutto ciò che verrà studiato servirà per raggiungere una serie di obiettivi :

PRIMARI: sicurezza e tollerabilità del farmaco
SECONDARI: capire come il farmaco si muove all’interno dell’organismo (farmacodinamica e farmacocinetica)
ESPLORATIVI: dosare i biomarcatori per rispondere alle domande: WVE-003 riduce la proteina HTT mutante? WVE-003 lascia la proteina HTT sana relativamente intatta?

uniQure: studio fase 1 amt-130

Daniel Leonard, responsabile rapporti con le organizzazioni dei pazienti, ha brevemente introdotto l'azienda Uniqure, fondata nei Paesi Bassi nel 1998, per occuparsi specificamente di terapie geniche. L'interesse per le malattie rare, e in particolare per la malattia di Huntington, è abbastanza recente. Il loro obbiettivo è quello di sviluppare una terapia genica basata su un approccio terapeutico di modifica della malattia, con una singola somministrazione.

Sara Ying, responsabile dello sviluppo clinico per il programma sulla malattia di Huntington, è entrata più nel merito dello studio terapeutico in corso. Ha spiegato che per 'terapia genica' si intende l’utilizzo di materiale genetico per trattare o prevenire una malattia genetica, una soluzione promettente mai provata prima nell’Huntington.  Questa procedura utilizza come trasportatore un virus (non nocivo), in grado di raggiungere una specifica cellula target. Tale virus viene iniettato una volta sola attraverso una procedura neuro-chirurgica. Una volta iniettata, la molecola terapeutica contiene in sé le istruzioni per continuare a prodursi autonomamente nel cervello.

La molecola sperimentale è chiamata AMT 130, è trasportata dal vettore AAV5 e produce miRNA in grado di inibire la produzione di huntingtina, legandosi all’RNA. L’obbiettivo è quello di ridurre la proteina mutata per diminuirne l’effetto tossico e rallentare la progressione della malattia. Gli effetti a lungo termine sono sconosciuti, in quanto finora sono stati osservati solo su modelli animali. Inoltre i partecipanti non potranno essere selezionati per altri studi. I vettori AAV sono sicuri e già testati, ma rimane il fatto che si tratta di una procedura pericolosa e irreversibile, con effetti permanenti. Riduce sia la produzione della proteina mutata che di quella sana, con conseguenze non del tutto note.

L’obiettivo principale dello studio è trovare la dose sicura di AMT-130 per pazienti adulti tra i 25 e i 65 anni, in uno stadio iniziale di malattia ed un test genetico di conferma con almeno 40 CAG. È uno studio in doppio cieco, di fase I con due dosaggi in scala, uno più basso e uno più alto. 26 pazienti totali: 16 riceveranno la molecola AMT- 130 e 10 subiranno una procedura chirurgica simile ma senza alcuna somministrazione. La durata prevista è di 12 mesi, cui seguirà una possibile fase aperta in cui tutti ricevono il farmaco.

Negli Stati uniti è iniziato lo studio su 10 pazienti da Aprile 2021. Sei pazienti hanno ricevuto AMT -130 e quattro no. Presto inizierà uno studio anche in Europa.

Prilenia: studio fase 3 'proof-hd'

Michael R. Hayden, illustre scienziato, presidente e amministratore delegato di Prilenia, ha spiegato che della Pridopidina sappiamo che è un farmaco sicuro e ben tollerato, perché è stato già testato su circa mille pazienti. Grazie alla ricerca, conosciamo il suo meccanismo di azione, sappiamo che lega il recettore sigma 1 (S1R), una proteina presente nel cervello con effetti neuroprotettivi. Recentemente è stato osservato che il profilo di effetti secondari della pridopidina a comparabile a quello del placebo, a conferma della sua sicurezza e tollerabilità, e importante aspetto per un farmaco il cui utilizzo dovrebbe essere a lungo termine.

Il TFC (Total Functional Capacity) è una scala standardizzata che misura varie capacità di svolgere attività nella vita quotidiana tra cui lavoro, cura personale e gestione delle finanze. L'autonomia è un aspetto che tende a peggiorare con il decorso della malattia e su cui finora nessun farmaco sembra aver avuto effetti benefici. Lo studio di fase III PROOF-HD vuole dimostrare che la pridopidina ha la capacità di mantenere costante nel tempo la capacità funzionale, e quindi l'autonomia, delle persone affette da malattia di Huntington.

Lo studio a settembre 2021 ha raggiunto il massimo reclutamento di pazienti: 499 in totale. 30 centri in USA e 30 in EU, di cui 5 in Italia. Il centro coordinatore italiano è l'IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, Unità Huntington e Malattie Rare, che è anche il Centro che ha reclutato il più alto numero di pazienti al mondo.

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