I farmaci per via orale, la nuova frontiera per combattere la causa della malattia di Huntington

PTC Therapeutics ha recentemente pubblicato un articolo sulla prestigiosa rivista Nature Communications descrivendo il funzionamento di una serie di piccole molecole che possono essere assunte oralmente, e che sono in grado di distribuirsi nel cervello e anche nel resto del corpo umano. 

La riduzione dei livelli di huntingtina, la proteina che, nella sua forma mutata, causa l’Huntington, è stata la prima strategia progettata per colpire direttamente la causa della malattia.  Gli attuali approcci usati, tuttavia, presentano alcuni limiti, in quanto le molecole in studio: 

- non sono in grado di attraversare la barriera emato-encefalica, e dunque richiedono la somministrazione nel liquido cerebrospinale, che avviene attraverso una puntura lombare o un intervento chirurgico;

- si distribuiscono solo in alcune aree del cervello, non in tutte;

- non riducono l'huntingtina presente nei tessuti periferici, ma solo quella presente nel cervello.

I ricercatori di PTC hanno analizzato 300.000 molecole e ne hanno selezionate due in grado di abbassare l'huntingtina nelle cellule umane. Entrambe le molecole sono "modulatori di giunzione", il che significa che possono abbassare i livelli di huntingtina modificando il modo in cui il messaggio che la produce viene letto.

I diversi geni presenti nel DNA si possono paragonare a dei libri. Quando la sequenza del gene (il libro), è terminata, la parte finale legge "Fine" per segnalare alla cellula che la sequenza per quel gene è completa. Questi ‘modulatori di giunzione’ funzionano spostando l'ultima pagina più avanti, quindi il libro (il gene) legge "Fine" prima che la sequenza sia effettivamente finita. Poiché in questo modo il libro non ha più senso (sarebbe come leggere "C'era una volta, fine"), la cellula distrugge quel messaggio e non produce la proteina ad esso associata.

PTC ha indentificato ed eseguito studi in vivo con una molecola chiamata HTT-C2, somministrandola nei topi con Huntington. E’ stato osservato che vi è stata riduzione di circa il 50% dell'huntingtina mutata e di quella sana in tutto il cervello. 

Più alta era la dose di HTT-C2 somministrato, maggiore era la riduzione dell’ l'huntingtina. 

Questa è una cosa molto importante perché suggerisce che il dosaggio della molecola può essere attivamente regolato per modificare la quantità di huntingtina ridotta. 

Non sappiamo ancora quanto l'huntingtina debba essere ridotta nelle persone per produrre effetti benèfici senza effetti collaterali, quindi questo è un enorme vantaggio in termini di sicurezza: se la proteina non viene abbassata a sufficienza, è possibile somministrare maggiore quantità di farmaco; se invece l'huntingtina viene ridotta troppo, basta ridurre la dose somministrata.

Un'altra scoperta interessante è che gli effetti di HTT-C2 si sono rivelati rapidamente reversibili. Appena 10 giorni dopo l'interruzione del trattamento, i livelli di huntingtina sono tornati a quelli osservati prima di iniziare il trattamento. Questo è un altro importante vantaggio in termini di sicurezza: il "washout" di questo farmaco è molto veloce. Tuttavia, 10 giorni è il periodo di washout per i topi, ma immaginiamo non sarà lo stesso per gli esseri umani. 

L'huntingtina è presente in tutte le cellule del corpo, non solo nel cervello. Mentre conosciamo i suoi effetti nel cervello, perché è l’organo che controlla i cambiamenti dell'umore e i movimenti, conosciamo molto meno gli effetti in altri tessuti, come il cuore e i muscoli. Per questo motivo, può essere utile ridurre l'huntingtina in tutti i tessuti, non solo nel cervello.  

Poiché HTT-C2 ha determinato la riduzione dell’huntingtina nei tessuti periferici di oltre il 90%, che è probabilmente troppo (la ricerca suggerisce che sarebbe tollerata una riduzione del 50%), i ricercatori di PTC – per motivi di sicurezza – ne hanno modificato la struttura chimica, ottenendone un altro farmaco, chiamato HTT-D3. Quando somministrato ai topi, HTT-D3 ha mostrato un abbassamento dell'huntingtina sia nel cervello che nel corpo a livelli uguali, di circa il 50%.  

Dunque, le molecole di PTC - l'HTT-D3 di cui si parla nell’articolo appena pubblicato e il PTC-518 del trial clinico in corso in fase I -  sembrano avere tutte le caratteristiche finora mancanti:

- abbassano l'huntingtina sia nel cervello che nei tessuti periferici

- possono essere assunti per via orale

- sono selettivi per l'huntingtina. 

E’ incoraggiante sapere che un farmaco simile, chiamato risdiplam, ha già ottenuto l'approvazione della FDA ed è attualmente utilizzato per trattare un'altra malattia neurodegenerativa, l'Atrofia Muscolare Spinale (SMA). 

Questo dà la speranza che un farmaco analogo possa essere usato per trattare la malattia di Huntington. 

HTT-D3 è stato utilizzato come farmaco proof-of-concept in questo documento, ma PTC Therapeutics sta sperimentando sugli essere umani un altro farmaco, con le stesse caratteristiche: PTC-518. Lo studio di fase I sulla sicurezza in volontari sani è corso, ma i risultati provvisori suggeriscono che sta andando bene. Finora, il farmaco è stato ben tollerato senza eventi avversi. L'huntingtina viene ridotta in modo dose-dipendente, come osservato nei modelli animali. Lo studio di fase II nei pazienti dovrebbe iniziare entro la fine del 2022.

“Seguiamo anche questa sperimentazione con molta attenzione", commenta Ferdinando Squitieri, Direttore scientifico della Fondazione LIRH.

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