Ricerca e Malattia di Huntington: EHDN 2020
18/09/2020
La conferenza del Network Europeo sulla malattia di Huntington (EHDN) - 2020 si è svolta online e come ogni anno è stata un’importante occasione di scambio, confronto e aggiornamento grazie all’intervento di autorevoli esperti. Più di 1000 persone da 52 paesi si sono iscritte al Virtual Bridging Event. I partecipanti sono stati introdotti da Anne Rosser e Patrick Weydt di EHDN e da Astri Arnesen, presidente della European Huntington Association (EHA), l’organizzazione europea che fa da ombrello alle associazioni dei pazienti.
Sessione sui meccanismi patogenetici
HUNTINGTINA:
Frédéric Saudou, Direttore dell'Istituto di Neuroscienze di Grenoble, ha riassunto le principali funzioni svolte dalla proteina huntingtina sottolineando la sua importanza nei processi di collegamento tra aree cerebrali (quelli che tecnicamente si definiscono sinapsi e proiezioni cortico-striatali) ed ha fornito un aggiornamento sulle nuove scoperte relative ad alcune di queste funzioni.
Si ritiene che la proteina huntingtina svolga un ruolo cruciale nella progressione della malattia di Huntington (HD). Ciò che non è mai stato chiarito è il ruolo esatto di questa nell’insorgenza della malattia. Una comprensione più approfondita dell’huntingtina diventa in questi termini, fondamentale.
Frédéric ha mostrato che l'huntingtina regola le funzioni cellulari chiave. Questa regolazione viene eseguita tramite interazioni con altri partners cellulari. L'huntingtina è una proteina di grosse dimensioni che interagisce con centinaia di altre proteine. Queste interazioni - specialmente quella con la dineina- sembrano essere essenziali nel funzionamento cellulare. Un importante riferimento è stato rivolto alla scoperta recente del suo gruppo insieme alla dott.ssa Sandrine Humbert sul ruolo dell’huntingtina mutata nei processi di sviluppo nella vita fetale (articolo pubblicato recentemente su Science).
MOSAICISMO SOMATICO:
Darren Monckton, dell'Università di Glasgow, ha sottolineato l’importanza della variabilità della mutazione che è in grado di creare un fenomeno denominato “mosaicismo” nei tessuti dei pazienti con malattia di Huntington.
In una persona che ha ereditato la malattia, il gene "malato" avrà segmenti di CAG ripetuti più di 36 volte. Il numero delle “triplette ripetute” varia molto da soggetto a soggetto. Ad esempio, considerando due persone malate, una può avere 40 ripetute, un’altra 48. In generale, più sono le ripetizioni, più precoce sarà la comparsa della malattia di Huntington. E’ stato da tempo dimostrato che questo numero varia nelle cellule di uno stesso individuo ed può modificarsi in alcune aree cerebrali nel corso della vita di una persona. Una persona il cui esame del sangue ha mostrato 40-50 ripetizioni da giovane, al momento della morte potrebbe avere alcune cellule nel cervello con 80 o addirittura centinaia di ripetizioni CAG. Questo cambiamento nel gene dell'huntingtina è chiamato instabilità somatica. La ricerca sta ora provando ad identificare i fattori che sono in grado di influenzare questa variabilità. Secondo nuovi dati, il grado di instabilità varia molto da persona a persona. Possiamo quindi parlare di " slower expanders” (espansori più lenti) e " faster expanders" (espansori più veloci). Questo fenomeno potrebbe influenzare l'età d’esordio della malattia, come dimostrato recentemente nelle forme pediatriche con espansioni molto lunghe del tratto CAG.
Scopri di più: articolo 1; articolo 2
SHIELD-HD:
Anne Rosser ha spiegato che al fine di comprendere come trattare l’espansione somatica, lo studio SHIELD-HD sta esaminando più da vicino la progressione della malattia di Huntington. Lo studio, avviato a Maggio, coinvolgerà un totale di 66 persone affette dalla malattia per un periodo di 2 anni. L’auspicio è che alla fine dello studio sarà più chiaro ai ricercatori come cambia l’instabilità somatica nel tempo.
HUNTINGTON LOWERING (riduzione dei livelli di Huntingtina):
Ci sono diverse strade percorribili nel trattamento della malattia di Huntington; l’azione sulla riduzione dei livelli di huntingtina mutata, è tra le più attuali. L’obiettivo con la riduzione del livello di questa proteina in una persona con l’Huntington è quello di rallentare la progressione della malattia o addirittura arrestarne l’insorgenza. Al momento, più industrie farmaceutiche stanno lavorando a terapie per ridurre l'huntingtina e sembrano esserci diversi modi per raggiungere tale obiettivo. Una delle possibilità è quella della somministrazione di una pillola per via orale. George McAllister, di CHDI, ha spiegato che le aziende farmaceutiche PTC Therapeutics e Novartis stanno lavorando in questa direzione e stanno programmando di iniziare test clinici a breve.
I vantaggi di una terapia per via orale sono diversi. In primo luogo, non richiede strutture speciali per la somministrazione. In secondo luogo, è rapidamente reversibile: i livelli di huntingtina, qualora fosse necessario, torneranno ai valori basali una volta interrotto il trattamento. Ci sono tuttavia anche degli svantaggi connessi a questo tipo si trattamento: l'abbassamento dell'huntingtina per via orale non è selettivo, il che significa che tutto il tratto verrà coinvolto comportando una riduzione dei livelli sia dell’huntingtina mutata che di quella “sana”. Inoltre, gli effetti registrati nei topi potrebbero essere diversi rispetto a quelli negli esseri umani. In ogni caso, si dovrà porre molta attenzione a potenziali disregolazioni di proteine diverse da quella dell’huntingtina che potrebbero causare effetti collaterali.
Sessione sulle terapie sperimentali in corso
UNIQURE:
Terapia genica con ATM-130 (UniQure). All'inizio di quest’anno sono stati eseguiti i primi trattamenti su due pazienti. Il farmaco, AMT-130, viene introdotto direttamente in due lati del cervello attraverso una procedura neurochirurgica chiamata CED. Questa terapia genica è composta da una piccola porzione di materiale genetico sintetico – chiamato microRNA (miRNA) - che viene trasportato e inserito nelle cellule usando un virus adeno-associato (AAV), precedentemente modificato e reso non nocivo. L’azienda farmaceutica spera di reclutare un totale di 26 partecipanti. Questi saranno separati in tre gruppi in base ai livelli di somministrazione del farmaco: AMT-130 a basso dosaggio, AMT-130 ad alto dosaggio e un gruppo cui verrà somministrato il placebo.
ROCHE:
Sarah Tabrizi dell'University College di Londra ha fornito un aggiornamento sullo studio sperimentale in corso, GENERATION-HD1. Lo studio ha raggiunto il massimo di 790 partecipanti. In questo studio vengono testati gli effetti del farmaco Tominersen, noto come RG6042. Il farmaco ha dimostrato di essere finora ben tollerato e in grado di ridurre i livelli della proteina huntingtina mutata di circa il 40-60% nelle persone con la malattia di Huntington. Il farmaco viene somministrato tramite somministrazione intratecale (puntura lombare), ogni due mesi. GENERATION nonostante il coronavirus, è andato avanti e risultati dovrebbero comunque essere resi noti per il 2022. Si spera di rallentare la progressione della malattia.
WAVE:
approccio selettivo. A differenza degli studi precedentemente citati, Wave sta sviluppando Uno studio clinico 'allele selettivo' con farmaci antisenso per colpire solo la proteina huntingtina mutata (gli altri studi interferiscono anche con la copia ereditata dal genitore non ammalato. Una persona con la malattia di Huntington ha l'huntingtina sia “malata” che “sana”. L’insieme di queste due costituisce il livello totale di huntingtina. Invece di abbassare il livello totale, Wave sta tentando di abbassare solo l'huntingtina “malata”. Questo aspetto è rilevante se si considera che l’huntingtna “sana” svolge un ruolo importante per funzioni vitali per cui non dovrebbe essere ridotta eccessivamente. Questo approccio selettivo viene eseguito mirando regioni note SNP1 e SNP2 della parte “malata” di una sostanza definita mRNA, la cui traduzione genera l’huntingtina mutata. Il programma PRESCISION HD di Wave è attualmente in corso e i dati sono previsti per il primo trimestre del 2021.
PRILENIA:
L’abbassamento dell’huntingtina non è l’unico approccio possibile nel trattamento della malattia di Huntington. Esistono anche altri metodi che agiscono sui meccanismi tossici dell’huntingtina “malata”. La Pridopidina è stata studiata per molti anni. G. Bernhard Landwehrmeyer, Università di Ulm, ha presentato lo studio PROOF-HD di Prilenia. Lo studio è volto ad indagare gli effetti della pridopidina sul decorso della malattia di Huntington.
I risultati preliminari indicano che il farmaco è agonista altamente selettivo del recettore Sigma-1 (S1R), che ha un ruolo importante nella protezione delle funzioni cerebrali. La fase III di questo studio inizierà nel 2020, in cui verrà testata la sicurezza e la tollerabilità del farmaco. L’IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza parteciperà come Centro coordinatore per l’Italia. Speriamo di iniziare presto a comunicare l’apertura del reclutamento dei pazienti in questo promettente studio che rappresenterà un enorme opportunità per i nostri pazienti.
TRAPIANTI CELLULARI:
Anne-Catherine Bachoud-Levi dell'Hôpital Henri Mondor, Creteil, ha presentato lo studio MIG-HD iniziato all’inizio del 2020.
Negli ultimi due decenni, il trapianto di cellule è stato effettuato e monitorato su 45 persone con malattia di Huntington. Lo studio ha tuttavia subito ritardi a causa dell’alloimmunizzazione, una risposta immunitaria che comporta la produzione di anticorpi contro antigeni eritrocitari estranei al proprio organismo. I fallimenti precedenti sono attribuiti da Anne-Catherine a questo fenomeno. I ricercatori si stanno attualmente preparando per una nuova sperimentazione, ma è necessario riuscire a risolvere ls difficoltà dell’alloimmunizzazione e migliorare i parametri di valutazione dell’effetto sui sintomi. Questa strategia rimane comunque ancora distante.
Accesso ai farmaci
Hugh Rickards dell'Università di Birmingham, ha riportato all’attenzione un argomento molto importante: l'accesso a farmaci efficaci per il trattamento della malattia di Huntington. Hugh ha sottolineato che lo sviluppo di farmaci è solo una parte del processo. L’altro altrettanto importante è garantirne l'accesso, aspetto troppo spesso trascurato. Hugh ha avviato il progetto HEATED: Huntington’s Equal Access To Effective Drugs. Il progetto mira a garantire la parità di accesso ai farmaci identificando e superando le barriere che non lo rendono possibile. Hung ha affermato: “La sfida finale sarà quella di offrire un trattamento sicuro, efficace e conveniente non solo ai pazienti in Nord America e in Europa, ma anche ai pazienti con malattia di Huntington in tutto il mondo”. Come ha affermato Sarah Tabrizi durante l'incontro “È un momento davvero ricco di prospettive per la malattia di Huntington”.
L’intenso incontro virtuale dell’EHDN lo ha confermato. Nonostante le difficoltà dettate dal Coronavirus, la volontà di confrontarsi e lavorare uniti per la ricerca, non si è mai arrestata e continua spedita il suo corso.
Qui trovi la registrazione di tutte le sessioni della Conferenza
* Il testo è stato scritto e sviluppato sulla base del resoconto riportato sul sito dell' European Huntington Association